2020年7月7日，來自日本大阪大學(xué)WPI免疫學(xué)前沿研究中心的Kenta Maruyama教授在國際頂尖期刊《Cell》上發(fā)表了題為“RNA Sensing by Gut Piezo1 Is Essential for Systemic Serotonin Synthesis”的文章。文章揭示了腸道中的陽離子通道Piezo1作為單ssRNA傳感器來控制5-HT的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)特異性敲除小鼠腸上皮Piezo1，發(fā)現(xiàn)小鼠的腸道蠕動受到干擾，實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎癥狀減輕，血清中的5-HT水平受到抑制。并且由于缺乏5-HT，敲除Piezo1的小鼠促進(jìn)了骨形成。糞便ssRNA是Piezo1的天然配體，其通過不依賴MYD88/TRIF通路的機(jī)制激活Piezo1，誘導(dǎo)5-HT的合成。給小鼠結(jié)腸灌注RNase A以清除ssRNA 后，腸道運(yùn)動受到抑制，小鼠骨量增加。

研究簡介：

5-羥色胺對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能至關(guān)重要。5-羥色胺的兩種產(chǎn)生來源包括腦神經(jīng)元和腸道嗜鉻細(xì)胞。值得注意的是，5-羥色胺不會穿過血腦屏障，人體90%的血清素是由嗜鉻細(xì)胞分泌的，腸道是外周血清素的主要來源。大多數(shù)腸道衍生的血清素被血小板吸收，血小板在各種刺激后釋放出來。這就導(dǎo)致了一些生物現(xiàn)象的激活，比如腸道蠕動和腸道炎癥。有趣的是，有報道稱，腸道源性血清素的一小部分起到了激素的作用。例如，成骨細(xì)胞的功能被血清素抑制。值得注意的是，腸道特異性缺失色氨酸羥化酶-1（Tph-1），一種由色氨酸生成血清素的合酶，導(dǎo)致高骨量表型。盡管腸源性血清素在各種生物現(xiàn)象中具有多效性功能，但控制血清素產(chǎn)生的分子機(jī)制仍有待探索。

對腸道機(jī)械力的感知對于正常的蠕動是至關(guān)重要的，但其分子機(jī)制尚不清楚。最近發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)械敏感的Piezo1陽離子通道，它在多種組織中表達(dá)，在血管發(fā)育、紅細(xì)胞體積控制和血壓穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。盡管Piezo1在機(jī)械感覺中具有重要作用，但其在腸道中的作用仍有待探討。

在這項(xiàng)研究中，研究小組證明了微生物源性單鏈RNA（ssRNA）在沒有機(jī)械力的情況下，通過Piezo1從腸道嗜鉻細(xì)胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生5-羥色胺。Piezo1的腸上皮特異性缺失導(dǎo)致腸道蠕動受損，實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的輕微表現(xiàn)，并伴有低血清5-羥色胺水平而骨量增加。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，老鼠糞便提取物中含有大量RNA，純化后的糞便RNA激活了Piezo1。值得注意的是，核糖核酸酶A，一種ssRNA降解酶，通過輸注結(jié)腸的方式，消除了糞便RNA的配體活性，成功地抑制了血清5-羥色胺水平，增加了骨量。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向腸道ssRNA是調(diào)節(jié)腸道源性血清素相關(guān)病理生理學(xué)的一個好策略。

圖 腸Piezo1缺失會導(dǎo)致骨量增加

圖 ssRNA介導(dǎo)5-HT產(chǎn)生的示意圖模型