隨著年齡的增長，人患癌癥的風險也會增加，原因在于基因突變的積累和在致癌物質中暴露時長的累積。大多數致癌物質存在于環(huán)境中，但也有一些是機體自身產生的。Nature最近發(fā)表了一篇題為《Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression》的文章，其指出一種蛋白質和脂肪消化的副產品——甲基丙二酸(MMA)，隨著年齡的增長，它會在血液中積累，并可能促進腫瘤的擴散。

MMA在細胞中的生成量非常小，通常，它與分子輔酶A連接形成甲基丙二酰輔酶A，然后在維生素B12作為輔因子的反應中轉化為琥珀酰輔酶A。琥珀酰輔酶A隨后進入TCA周期，這個周期包括一系列化學反應，是細胞能量產生的關鍵部分。

在某些疾病中，人體無法有效代謝MMA，這就會導致其在血液中的毒性積累。Gomes的研究表明，60歲以上健康人血液中的MMA水平明顯高于30歲以下人群。雖然MMA水平的升高并未對所研究的個體造成不良健康，但是用老年人群血液中的血清或高濃度的MMA處理人癌細胞，可以使其具有轉移性癌細胞的特征，這些特征包括細胞間附著的喪失和移動性的增加等，即MMA使原發(fā)性腫瘤細胞擴散到身體其他地方形成新腫瘤。當注入小鼠體內時，這些細胞在肺部形成了轉移性腫瘤。

研究還證實老年人血清中的大脂質結構是誘導細胞轉移特性的關鍵，從血清中去除這些結構可以防止MMA進入細胞。進一步的研究試圖尋找MMA觸發(fā)了細胞中哪些分子的變化，通過對MMA處理細胞和未處理細胞基因表達譜的比較發(fā)現(xiàn)，SOX4是對MMA影響上調最高的基因之一，SOX4是編碼參與調節(jié)胚胎發(fā)育和癌癥進展的轉錄因子。此后的研究表明通過抑制SOX4表達可阻斷癌細胞對MMA的反應，并阻止接受老年人血清處理的癌細胞注射的小鼠中轉移性腫瘤的形成。

MMA是如何在分子水平上刺激與轉移相關的基因表達變化的呢？作者假設MMA激活了TGF-β2基因的轉錄。該基因是TGF-β信號通路的一部分，而TGF-β信號通路又促進SOX4表達。但是MMA如何增強TGF-β2的轉錄仍有待觀察。

該研究和我們生活相關的一些結論：

1. 在青春期至50或60歲之間，脂質膽固醇的水平會增加與血液中MMA水平的升高重疊。當前研究中觀察到的脂質結構可能涉及膽固醇。如果是這樣，抗膽固醇治療可能會降低MMA水平并減慢其進入細胞的速度。

2. 為什么MMA隨著年齡增長而增加？VB12的水平會隨著年齡的增長而降低，并且VB12的缺乏與MMA的積累有關。然而，作者在研究參與者中發(fā)現(xiàn)這兩種分子的水平之間沒有反向相關性。因此，VB12缺乏不太可能是MMA積累的主要原因。另一個潛在的罪魁禍首是蛋白質。低蛋白飲食可以減少MMA形成的底物，并可能增強抗癌免疫反應。此外，高蛋白攝入量會顯著增加50至65歲年齡段人群因癌癥死亡的風險（盡管在65歲以上人群中發(fā)現(xiàn)相反的關系）。

3. 這項研究中所有血漿MMA水平高的人似乎都沒有癌癥，這表明MMA的作用特定于在體內擴散的癌癥，而不是最初的癌癥形成。癌癥的發(fā)生和擴散是不同的過程，涉及不同的分子機制。

參考鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2630-0