免疫檢查點（Immune Checkpoint）是一類免疫抑制性分子，在免疫細胞上表達、能調(diào)節(jié)免疫激活程度，它們對防止自身免疫作用的發(fā)生起著重要作用，通俗的理解就是免疫細胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)自身免疫功能的蛋白小分子。通過免疫檢查點免疫療法就是通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑以調(diào)節(jié)T細胞活性來殺傷腫瘤細胞的治療方法。免疫檢查點分子使免疫系統(tǒng)活化時能夠保持在正常的范圍之內(nèi)，這樣，免疫系統(tǒng)就不會過度活化。

免疫檢查點分子的表達和功能異常是很多疾病發(fā)生的重要原因之一，如：免疫檢查點分子過度表達或功能過強，免疫功能受到抑制，機體的免疫力就低下，就易患腫瘤等疾?。环粗?，免疫檢查點分子的這種免疫抑制功能如果太差，機體的免疫功能也會異常。腫瘤細胞會表達一些物質(zhì)，來激活免疫檢查點，后者一旦被激活，使抗原不能被提呈至T細胞，阻斷了腫瘤免疫中的提呈抗原過程，從而抑制T細胞的免疫功能，自己就能逃脫監(jiān)視、存活下來。

                                                                                                                                          （圖片來源于網(wǎng)絡）

以下，為大家簡要介紹一些常見的免疫檢查點：

1. PD1/PDL1

PD1（Programmed Cell Death Protein 1，PD1），是免疫檢查點抑制劑的一個典型代表，PD1通過與配體PDL1/PDL2結(jié)合抑制T淋巴細胞的功能，從而抑制自身免疫應答。有研究發(fā)現(xiàn)：在缺乏適應性免疫的情況下，腫瘤細胞中同時表達PD1和PDL1，PD1/PDL1信號軸通過包括AKT和ERK1/2兩大經(jīng)典信號通路抑制腫瘤生長，提示PD1可作為免疫檢查點治療的潛在生物標記。利用抗PD1抗體治療黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和淋巴瘤后，可明顯抑制腫瘤細胞的生長。

2. CTLA4

CTLA4（Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Antigen 4，CTLA4），又名CD152，是一種跨膜蛋白，表達于活化的CD4+CD8+的T細胞，CTLA4有兩個配體：B7-1（CD80）和B7-2（CD86），當其與配體結(jié)合時會產(chǎn)生T細胞的抑制性信號。來自英國倫敦大學學院癌癥研究所的研究發(fā)現(xiàn)CTLA4異常高表達于黑色素瘤、肺癌和腎癌浸潤的Treg細胞表面，其表達水平顯著高于外周的Treg細胞以及外周和腫瘤中的效應T細胞，提示了CTLA4抗體能夠選擇性刪除腫瘤微環(huán)境中Treg細胞的理論基礎(chǔ)。

3. LMTK3

LMTK3（Lemur Tyrosine Kinase 3，LMTK3），與各種惡性腫瘤和其他疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。近期，發(fā)表在《Science Advances》上的文章“Thestructure-function relationship of cognetic LMTK3”。研究揭示：LMTK3是一種活性激酶，在小鼠的細胞和乳腺癌模型中產(chǎn)生抗癌作用。LMTK3的結(jié)構(gòu)決定了其作用和功能，LMTK3抑制劑可有效地用于治療乳腺癌和其他類型的癌癥。

4. LAG3

LAG3（Lymphocyte Activation Gene 3，LAG-3/CD223)，主要表達在活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞和漿細胞樣樹突狀細胞，并負調(diào)控T細胞功能。研究表明LAG-3選擇性地上調(diào)Treg表面的CD4，LAG-3抗體在體內(nèi)可降低Treg活性。因此，抑制或敲除LAG-3會解除Treg對T細胞的抑制功能。

5. TIM3

TIM3（T Cell Immunoglobulin Mucin Receptor 3，TIM3），是TIM家族的一個受體蛋白，在T細胞、Treg細胞、樹突細胞、NK細胞、單核細胞表面表達。TIM3有多種配體，如：phosphatidylserine、galectin-9、HMGB1和CEACAM1，僅在CD4+ Th1和CD8+ CTL細胞中上調(diào)，參與協(xié)同抑制作用，由其galectin-9配體激活后，抑制效應T細胞的活性，并引起外周耐受。

6. TIGHT

TIGHT（T Cell Immunoreceptor With Ig And ITIM Domains Protein，TIGHT/VSTM3 / WUCAM），是一種在T和NK細胞表面表達的抑制性受體，TIGHT和CD22競爭性結(jié)合其配體CD155（PVR）和CD112（PVRL2），使T細胞激活，T細胞和NK細胞的細胞毒性被抑制。

7. IDO

IDO（Indoleamine-2,3-Dioxygenase，IDO）通過抑制T細胞的效應器功能發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。IDO的表達上調(diào)可以負性調(diào)節(jié)CTL、Th和NK細胞等，而這些效應T細胞數(shù)量的下降也就保護了癌細胞受到攻擊。

                                                                                                                         （圖片來源于Clinical Cancer Research）

一些常見的免疫檢查點分子：