2020年11月16日，來自意大利瑞士工程科學(xué)院Aldo M. Roccaro教授及其團隊在優(yōu)秀國際期刊《Blood》上發(fā)表了 題 為“Halting the FGF/FGFR axis leads to anti-tumor activity in Waldenstr?m's Macroglobulinemia by silencing MYD88”的文章。該文章發(fā)現(xiàn)使用NSC12可能成為瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥的新療法。

在這篇文章中，云克隆 ELISA試劑盒（白介素 6（IL6），SEA079Hu）獲得了科研工作者的認(rèn)可，榮登優(yōu)秀國際期刊，助力科學(xué)研究。

研究介紹 

       瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥（WM）是惡性 B淋巴細(xì)胞增殖性疾病。其特征是骨骼中存在 B淋巴細(xì)胞浸潤，MYD88和 CXCR4體細(xì)胞突變。WM是一種無法治療的疾病，因此探究新的負(fù)調(diào)控信號通路對于治療 WM是必不可少的步驟。前人研究發(fā)現(xiàn)，NSC12可以沉默 FGF/FGFR信號級聯(lián)，有抗腫瘤活性。因此，作者想將 NSC12運用到 WM的治療之中。 

       FGFR3的超量表達(dá)會促使 WM病人的腫瘤細(xì)胞分化，而 FGF/FGFR通路在疾病中起著重要作用。因此，作者首先對病人的 CD19陽性細(xì)胞和正常細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn) P13K-AKT，MAPK以及 STAT3相關(guān)基因簇有明顯富集。并且，F(xiàn)GFs（FGF2，F(xiàn)GF7，F(xiàn)GF12，F(xiàn)GF18）基因在 WM細(xì)胞中顯著高表達(dá)。在此基礎(chǔ)上，作者將 WM細(xì)胞在有 /無 NSC12的兩種條件下進(jìn)行培養(yǎng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NSC12可以阻斷 WM細(xì)胞存活。為了探究 NSC12依賴的抗 WM活性的潛在分子機制，作者比較了 NSC12處理和沒處理的 WM細(xì)胞系。兩者在細(xì)胞周期，DNA復(fù)制，細(xì)胞分裂中的都顯著不同。而在 WM細(xì)胞中，NSC12還可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。NSC12誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡會提升 caspase8和 PARP-cleavage。并且，NSC12處理的 WM細(xì)胞中 mtROS增加以及氧化脅迫發(fā)生。這些都是 NSC12影響 WM細(xì)胞存活的原因。 

       在 NSC12處理的 WM細(xì)胞中，NSC12誘導(dǎo) FGFR相關(guān)基因沉默，P13K-AKT、STAT3和 MAPK信號通路相關(guān)基因受到抑制。在此過程中，作者發(fā)現(xiàn) MYD88 相關(guān)基因顯著下調(diào)，MYD88 蛋白也被沉默。于是作者想探究 NSC12 是否能夠調(diào)控野生型 MYD88 和L265P-MYD88突變基因的表達(dá)。已有研究報道，突變型 MYD88可以引發(fā)造血細(xì)胞激酶（HCK）的轉(zhuǎn)錄并且作為 WM存活因子在 WM細(xì)胞中異常上調(diào)。作者發(fā)現(xiàn)，NSC12可以調(diào)控 HCK的表達(dá)并且在 WM細(xì)胞中顯著沉默 HCK轉(zhuǎn)錄本。在 WM細(xì)胞中超量表達(dá) MYD88基因，然后檢測 NSC12對超量表達(dá) MYD88基因的 WM細(xì)胞的靶向能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 WM細(xì)胞中表達(dá) MYD88能夠顯著削弱 NSC12誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，從而進(jìn)一步證實了 NSC12通過 MYD88靶向作用 WM細(xì)胞的能力。之后，作者證實了 NSC12能抑制與 MYD88相關(guān)的 NF-κB信號通路基因簇。這些結(jié)果均說明 NSC12抑制 WM細(xì)胞中 FGFR信號靶點 .是通過沉默 MYD88以及 MYD88相關(guān)通路進(jìn)行的。 

       在證實了 NSC12可以抑制 WM腫瘤細(xì)胞活性后，作者進(jìn)一步探究 NSC12與其他試劑結(jié)合使用共同抗擊 WM腫瘤細(xì)胞活性的能力。作者將視線放到了調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）上。通過在 WM細(xì)胞中添加蛋白酶體抑制劑（硼替佐米和卡非佐米），ER應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)提升，提高了 NSC12抗腫瘤活性。最后，作者證明了 NSC12依賴 FGF/FGFR通路的阻斷作用是在 BM微環(huán)境下影響 WM細(xì)胞，導(dǎo)致體內(nèi)抗腫瘤的活性。

                                                                                                                圖 1 NSC12在 WM中具有抗腫瘤活性