腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）是腫瘤組織中浸潤的巨噬細(xì)胞，主要由單核細(xì)胞分化而來。腫瘤細(xì)胞分泌的CSF1、CCL2等趨化因子能募集外周循環(huán)血中的單核細(xì)胞到腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中，繼而單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞。腫瘤組織中有大量炎癥細(xì)胞浸潤，包括TAM、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，其中TAM是最主要成分。以前認(rèn)為TAM是抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，能殺傷腫瘤細(xì)胞或呈遞腫瘤抗原誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答從而清除腫瘤，但隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)TAM的主要作用竟然是促腫瘤、免疫抑制等。這到底是怎么一回事呢？下面就讓我們一起來了解下這個(gè)具有欺騙性的“臥底”-TAM吧~

TAM屬于巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞在不同的環(huán)境可以發(fā)生不同的活化，從而形成具有不同分子和功能特征的亞群，是先天性免疫的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，具有強(qiáng)大的吞噬作用。活化的巨噬細(xì)胞主要包括M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞，M1型巨噬細(xì)胞能殺傷腫瘤細(xì)胞和抵御病原體入侵，M2型巨噬細(xì)胞主要發(fā)揮促進(jìn)腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞多具有M2型巨噬細(xì)胞的表型和功能，所以人們將發(fā)揮免疫抑制及促腫瘤作用的特定M2形態(tài)巨噬細(xì)胞定義為狹義的TAM。

TAM可通過多種途徑發(fā)揮促腫瘤及免疫抑制的作用。如TAM可以通過分泌EGF、PDGF等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖；通過釋放MMPs（如MMP2、MMP9）等促腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移因子參與腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移；通過產(chǎn)生IL10、PGE2、TGFβ等參與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸；通過表達(dá)VEGF參與腫瘤微血管與淋巴管的生長。TAM還可通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝以促進(jìn)腫瘤生長，例如有研究報(bào)道TAM能促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的有氧糖酵解、細(xì)胞增殖和腫瘤生長，從而促進(jìn)了腫瘤的惡性進(jìn)展。

圖. TAM促腫瘤及免疫抑制的途徑（圖片來源于文章《Tumor-associated macrophages: an accomplice in solid tumor progression》）

TAM不僅可以通過以上途徑“主動(dòng)”去促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲等，腫瘤細(xì)胞也能很好的利用TAM這個(gè)“臥底的盟友”，使得TAM“被動(dòng)的”不能殺死腫瘤細(xì)胞。一系列的“Don’t eat me（別吃我）”信號(hào)的發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤細(xì)胞是如何抑制TAM殺死腫瘤細(xì)胞的能力的，包括CD47-SIRPα信號(hào)、LILRB1-MHC1復(fù)合物信號(hào)、CD24-Siglec10等。這里以CD47-SIRPα信號(hào)為例，CD47作為一種細(xì)胞表面蛋白，通?？杀Ｗo(hù)正常細(xì)胞免受巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞的吞噬作用，在很多腫瘤細(xì)胞上過度表達(dá)，CD47通過與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα蛋白結(jié)合，從而使腫瘤細(xì)胞躲避巨噬細(xì)胞的吞噬，抑制了巨噬細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的能力。

根據(jù)TAM的形成及發(fā)揮功能的途徑，可以針對性的抑制TAM的促腫瘤及免疫抑制作用，如采用CCL2抗體、CSF1R抑制劑；CD47單抗、SIRPα檢查點(diǎn)抑制劑；CAR-巨噬細(xì)胞（CARMA）等，雖然目前對于TAM細(xì)胞的靶向治療處于早期臨床研究階段，療效并不確切，但因?yàn)門AM和腫瘤的關(guān)系，依然為腫瘤的靶向治療提供了新思路。

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