文獻(xiàn)導(dǎo)讀

       2020年11月16日，中山大學(xué)藥學(xué)院蔣先興教授及其團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表了題為“AdipoR1/AdipoR2 dual agonist recovers nonalcoholic steatohepatitis and related fifibrosis via endoplasmic reticulum-mitochondria axis”的文章。該文章報(bào)道了一種基于脂聯(lián)素合成的激動(dòng)劑JT003，可以有效地改善高脂飲食誘導(dǎo)的NASH小鼠的胰島素抵抗，并抑制CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化中的肝星狀細(xì)胞（HSC）活化。

研究介紹

       非酒精性肝硬化（NASH）是一種會(huì)引起肝纖維化的代謝疾病，最終會(huì)發(fā)展成肝硬化和肝癌?；贜ASH的病理學(xué)和病因?qū)W研究，臨床試驗(yàn)中對(duì)許多靶點(diǎn)進(jìn)行了測(cè)試。然而，這些靶點(diǎn)都有不令人滿(mǎn)意的一面。到目前為止，還沒(méi)有批準(zhǔn)任何與肝纖維化相關(guān)的藥物。

       脂聯(lián)素（Adiponectin）及其受體的發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)代謝紊亂有了更多的認(rèn)識(shí)。作為胰島素敏化劑，脂聯(lián)素的主要生理作用是改善胰島素抵抗。脂聯(lián)素包含高度保守的補(bǔ)體因子C1q樣球狀結(jié)構(gòu)域（gAd），其能夠結(jié)合并激活膜受體AdipoR1和AdipoR2。 AdipoR1和AdipoR2均在肝臟和骨骼肌中大量表達(dá)。與AdipoR1和AdipiR2結(jié)合后，脂聯(lián)素主要通過(guò)AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活的受體α（PPARα）信號(hào)通路介導(dǎo)脂肪酸氧化和葡萄糖代謝。除協(xié)調(diào)葡萄糖和脂質(zhì)代謝外，AMPK還直接介導(dǎo)線(xiàn)粒體的生物發(fā)生和體內(nèi)平衡，這可以緩解NASH中發(fā)生的能量壓力。因此，作者將目光聚焦到AdipoR1和AdipoR2上，以期能夠發(fā)現(xiàn)NASH提供新的治療手段。

       作者合成并報(bào)告了一種基于脂聯(lián)素的激動(dòng)劑JT003，它可以在細(xì)胞膜上與AdipoR1和AdipoR2特異性結(jié)合，并具有較長(zhǎng)半衰期。之后的研究表明，JT003可以有效地改善高脂飲食誘導(dǎo)的NASH小鼠的胰島素抵抗，并抑制CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化中的肝星狀細(xì)胞（HSC）活化。機(jī)理研究表明，JT003同時(shí)刺激AdipoR1和AdipoR2介導(dǎo)的信號(hào)通路以及PI3K-Akt通路。此外，JT003在體內(nèi)和體外均能改善線(xiàn)粒體的生物發(fā)生，并降低引起凋亡信號(hào)啟動(dòng)的線(xiàn)粒體功能相關(guān)基因和蛋白；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線(xiàn)粒體軸內(nèi)穩(wěn)態(tài)破壞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和DNA損傷顯著減少；這些都有助于減少HSC的活化。JT003可改善小鼠模型中的NASH和纖維化，明顯降低肝臟炎癥因子表達(dá)。經(jīng)JT003治療后，與脂肪性肝炎、肝細(xì)胞死亡和纖維形成相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下游信號(hào)明顯減弱。這些數(shù)據(jù)為開(kāi)發(fā)基于AdipoRs的肝纖維化治療劑提供了藥理和生物學(xué)基礎(chǔ)。

代謝途徑

       代謝是生物體內(nèi)所發(fā)生的用于維持生命的一系列有序的化學(xué)反應(yīng)的總稱(chēng)。這些反應(yīng)進(jìn)程使得生物體能夠生長(zhǎng)和繁殖、保持它們的結(jié)構(gòu)以及對(duì)外界環(huán)境做出反應(yīng)。代謝過(guò)程實(shí)質(zhì)就是一個(gè)能量和物質(zhì)綜合利用的過(guò)程，由一系列的反應(yīng)參與，形成一條完整的通路，又叫做代謝通路或者代謝途徑。在生物體中根據(jù)代謝的物質(zhì)的不同，通常分為：糖代謝、脂肪代謝、蛋白質(zhì)代謝和核酸代謝，每種物質(zhì)的代謝都可能包含多條代謝通路，代謝通路之間也并不是相互獨(dú)立，他們相互交叉想成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)被稱(chēng)為代謝網(wǎng)絡(luò)?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，生物體可能在分類(lèi)上、形態(tài)上等相差甚遠(yuǎn)，但是他們?cè)诖x途徑上都是大同小異。代謝途徑中一系列的反應(yīng)大多為酶促反應(yīng)，這些酶的含量以及活性程度，往往成為了代謝途徑中的限速點(diǎn)，此外代謝過(guò)程中擴(kuò)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也發(fā)揮著重要作用。

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