文獻(xiàn)導(dǎo)讀

2021年1月20日，華中科技大學(xué)施靜團(tuán)隊在Science Advances 上發(fā)表題為“Annexin-A1 SUMOylation regulates microglial polarization after cerebral ischemia by modulating IKKα stability via selective autophagy”的論文。該研究證明了SUMOylation修飾了ANXA1，SUMOylated ANXA1可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的有益表型極化。

研究介紹

世界范圍內(nèi)，腦卒中是使人死亡和殘疾的主要原因之一。近80％至85％的腦卒中病人表現(xiàn)為缺血。迄今為止，對缺血性中風(fēng)的有限有效治療是通過在中風(fēng)發(fā)作后的狹窄時間窗內(nèi)靜脈內(nèi)施用組織纖溶酶原激活物或血栓切除術(shù)來進(jìn)行溶栓。對于錯過中風(fēng)的最佳治療時間的患者，沒有安全可行的療法，主要導(dǎo)致幸存患者的功能障礙；因此，迫切需要新的治療策略。最近，已發(fā)現(xiàn)缺血后炎癥反應(yīng)在腦缺血的病理生理進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用。因此，揭示與這種炎癥反應(yīng)相關(guān)的潛在機(jī)制將為腦缺血提供一種新的治療策略。

但是越來越多的證據(jù)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的主要固有先天免疫效應(yīng)細(xì)胞，在各種類型的腦損傷后，在調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。小膠質(zhì)細(xì)胞激活可以分為兩種具有完全不同功能的主要表型，分別定義為“經(jīng)典激活”（也稱為促炎性表型）和“替代性激活”（抗炎性表型）。越來越多的證據(jù)表明，取決于缺血性腦損傷過程中促炎和抗炎表型平衡的變化，活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞起著雙重作用。經(jīng)典小膠質(zhì)細(xì)胞極化通常與多種促炎性介質(zhì)（例如白介素-1β（IL-1β），IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α））的表達(dá)和釋放相關(guān)，這推動了腦缺血的病理過程；相反，替代活化小膠質(zhì)細(xì)胞具有抗炎作用，可促進(jìn)神經(jīng)元存活并限制腦缺血后的腦損傷。主要的抗炎介質(zhì)，包括IL-4，IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），可減輕促炎反應(yīng)并增加與組織恢復(fù)和修復(fù)相關(guān)的基因表達(dá)。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞從促炎表型向抗炎和組織修復(fù)表型的轉(zhuǎn)化可能是腦缺血的一種有前途和有效的治療策略。

Annexin-A1（ANXA1）是膜聯(lián)蛋白超家族蛋白成員，它參與多種細(xì)胞調(diào)控，并且在抗炎過程中起作用。有研究表明，ANXA1會通過類泛素蛋白修飾分子（SUMO）受到翻譯后修飾（PTM）的嚴(yán)格調(diào)控。SUMO是一種大約12 kDa的多肽，可以通過可逆的共價作用與賴氨酸殘基上的靶蛋白結(jié)合。SUMO化調(diào)節(jié)在涉及重要分子和生物學(xué)過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。該修飾涉及與泛素化相似的一系列酶促反應(yīng)。

作者研究發(fā)現(xiàn)ANXA1可以被SUMO化修飾，并且SUMO化主要發(fā)生在三個賴氨酸殘基K113，K161和K257處。其次，Ubc9和PIAS3增強了ANXA1的SUMO化水平。此外，SUMO化的ANXA1促進(jìn)了小膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎表型極化，這些小膠質(zhì)細(xì)胞遭受了糖氧剝奪和復(fù)氧（OGD / R）損傷。

之后，作者發(fā)現(xiàn)SUMO化的ANXA1可以使IκB激酶α（IKKα）大量降解，并且促進(jìn)了IKKα和NBR1之間的相互作用。并且，通過選擇性自噬介導(dǎo)IKKα降解，從而抑制了NF-κB信號通路的激活， OGD / R脅迫小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎性介質(zhì)的產(chǎn)生。該研究開發(fā)了一種方法來處理動物特定大腦區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中的基因過表達(dá)，并提供了有力的證據(jù)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中SUMO化的ANXA1過表達(dá)導(dǎo)致了針對腦缺血再灌注損傷強大的神經(jīng)保護(hù)作用?？傊@些結(jié)果表明，ANXA1的SUMO化水平上調(diào)可能為治療腦缺血提供了潛在的治療策略。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)系統(tǒng)是機(jī)體內(nèi)對生理功能活動起主導(dǎo)調(diào)節(jié)作用的系統(tǒng)，主要由神經(jīng)組織組成，分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)兩大部分。中樞神經(jīng)系統(tǒng)又包括腦和脊髓，周圍神經(jīng)系統(tǒng)包括腦神經(jīng)和脊神經(jīng)。在生物個體中，行使“指揮”和控制身體各組織和器官協(xié)調(diào)的作用。由于外部因素或者個人遺傳因素等造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，都有可能并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，包括：腦血管疾病、周期性麻痹、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、強直性肌營養(yǎng)不良、共濟(jì)失調(diào)。神經(jīng)系統(tǒng)性疾病以目前的醫(yī)療水平很難治愈，主要還是靠早期的防治為主，因此，早期診斷，早期干預(yù)，對改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要的意義。隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué)以及代謝組學(xué)的快速發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)一些與神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生或發(fā)展相關(guān)的指標(biāo)，例如：BDNF、GFAP、GFAP、SAA等，他們都有望成為一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期診斷以及預(yù)后診斷的指標(biāo)。

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