文獻(xiàn)導(dǎo)讀

2020年12月31日，來自韓國慶北國立大學(xué)的Kyoungho Suk教授及其團(tuán)隊(duì)在Brain上發(fā)表了題為Gamma subunit of complement component 8 is a neuroinflflammation inhibitor的文章。該研究發(fā)現(xiàn)了C8G可以作為神經(jīng)炎癥抑制劑使用，為治療阿爾茨海默癥提供了新的可能。

研究介紹

補(bǔ)體系統(tǒng)是人固有免疫的一部分，其在增強(qiáng)機(jī)體對病原體或有害物質(zhì)的免疫力方面起著重要作用。C8G是補(bǔ)體8的三個(gè)亞基之一，也是MAC的組成成分。C8A，C8B和C8G調(diào)節(jié)這不同的生物合成與細(xì)胞分泌。目前，對與C8G在大腦病變中所起作用的數(shù)據(jù)有限，因此C8G在神經(jīng)炎癥中的角色還不清楚。神經(jīng)炎癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的先天免疫過程，被認(rèn)為是阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵組成部分，其特征是神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)或功能的逐漸退化。神經(jīng)炎癥反應(yīng)是多方面的，它與補(bǔ)體系統(tǒng)、膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥基因等相關(guān)。膠質(zhì)細(xì)胞的過度活躍和有害的神經(jīng)炎癥可能引發(fā)惡性循環(huán)，降低大腦彈性，增加神經(jīng)退行性疾病的易感性。在先前的研究中，作者發(fā)現(xiàn)一些脂質(zhì)蛋白在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病中都起到了關(guān)鍵作用。因此作為脂蛋白家族成員的C8G也可能參與了這類疾病過程。

研究中，作者發(fā)現(xiàn)了C8G在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮作用。C8G定位在星形膠質(zhì)細(xì)胞上，并且在阿爾茨海默病人腦組織、腦脊液和血漿中表達(dá)均上調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，C8G在發(fā)炎的小鼠腦內(nèi)表達(dá)上調(diào)，并且在大腦海馬區(qū)顯著增加。作者推測海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞中C8G的優(yōu)先誘導(dǎo)可能是由于海馬體對急性神經(jīng)炎癥觸發(fā)器具有敏感性。在原代培養(yǎng)的小鼠和人星形膠質(zhì)細(xì)胞中，促炎細(xì)胞因子LPS/IFN-γ、IL-1β、IL-6和IFN-γ顯著誘導(dǎo)C8G的表達(dá)；而抗炎細(xì)胞因子，如IL-10、IL-4和IL-13，并沒有產(chǎn)生這種作用。為了確定促炎細(xì)胞因子對C8G誘導(dǎo)的直接影響，作者用LPS/IFN-γ刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)后，使用中和抗體阻斷了TNF-α、IL-1β或IL-6。數(shù)據(jù)顯示，通過中和IL-1β和IL-6， C8G誘導(dǎo)顯著降低。這些結(jié)果表明，在神經(jīng)炎癥條件下，C8G可能被IL-1β和IL-6誘導(dǎo)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，注射C8G可以減輕阿爾茨海默癥5xFAD小鼠的神經(jīng)炎癥和記憶損傷，而敲除5xFAD小鼠的C8G基因則會通過增強(qiáng)神經(jīng)炎癥來加重阿爾茲海默癥的病理癥狀。為了確定C8G在小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)炎癥中的潛在作用，將重組C8G蛋白應(yīng)用于LPS刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，C8G抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥激活。

因?yàn)镃8G是脂蛋白家族的一員，具有核心的β-barrel結(jié)構(gòu)，形成一個(gè)類似花萼的與小分子或配體的結(jié)合袋。因此，作者探討了C8G是否影響淀粉樣蛋白-β神經(jīng)毒性。首先，作者發(fā)現(xiàn)C8G不能直接影響可溶性Aβ寡聚體（ADDLs），但是C8G可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受ADDL誘導(dǎo)的小膠質(zhì)毒性。其次，作者評估了C8G在注射了ADDL的小鼠大腦中的抗炎作用，發(fā)現(xiàn)C8G可以減輕ADDL導(dǎo)致的海馬體CA3區(qū)域神經(jīng)元密度的降低。并且，C8G可以減輕ADDL誘導(dǎo)的急性記憶損傷。

為揭示C8G的分子機(jī)制，作者使用BioPlex 2.0尋找可能與C8G結(jié)合的分子，并將目光聚焦到了S1PR2上。S1P信號通路與炎癥性疾病和阿爾茨海默病密切相關(guān)。通過pull-down實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示C8G與S1PR2之間存在特異的相互作用。為識別S1PR2的C8G結(jié)合域，作者制作了兩個(gè)HA標(biāo)簽的全長S1PR2的刪除衍生物。結(jié)果顯示C8G與S1PR2的N端區(qū)域結(jié)合。并且，內(nèi)源性C8G和S1PR2蛋白在腦組織中互作。最后，作者發(fā)現(xiàn)C8G對S1PR2的拮抗作用可以保護(hù)阿爾茲海默癥的神經(jīng)。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)系統(tǒng)是機(jī)體內(nèi)對生理功能活動起主導(dǎo)調(diào)節(jié)作用的系統(tǒng)，主要由神經(jīng)組織組成，分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)兩大部分。中樞神經(jīng)系統(tǒng)又包括腦和脊髓，周圍神經(jīng)系統(tǒng)包括腦神經(jīng)和脊神經(jīng)。在生物個(gè)體中，行使“指揮”和控制身體各組織和器官協(xié)調(diào)的作用。由于外部因素或者個(gè)人遺傳因素等造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，都有可能并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，包括：腦血管疾病、周期性麻痹、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、共濟(jì)失調(diào)。神經(jīng)系統(tǒng)性疾病以目前的醫(yī)療水平很難治愈，主要還是靠早期的防治為主，因此，早期診斷，早期干預(yù)，對改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要的意義。隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué)以及代謝組學(xué)的快速發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)一些與神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生或發(fā)展相關(guān)的指標(biāo)，例如：BDNF、GFAP、GFAP、SAA等，他們都有望成為一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期診斷以及預(yù)后診斷的指標(biāo)。

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