文獻導讀

2021年2月18日，來自英國紐卡斯爾大學醫(yī)學院的Robert W.Taylor教授和瑞典哥德堡大學醫(yī)學生物化學與細胞生物學系的Claes M.Gustafsson教授在Nature communications上聯(lián)合發(fā)表了題為POLRMT mutations impair mitochondrial transcription causing neurological disease的文章。

研究介紹

線粒體疾病包括廣泛的具有不同的臨床特征和患者預后的遺傳疾病，這些多器官疾病可能是偶發(fā)性的，也可能是由于線粒體DNA (mtDNA)或線粒體功能和維持所需的約1200個核編碼基因中的遺傳性致病變異引起的。這些mtDNA維持蛋白包括mtDNA復制所需的DNA聚合酶γ (POLγ)和閃爍解旋酶。此外，mtDNA復制和氧化磷酸化(OXPHOS)系統(tǒng)基因表達的啟動被認為依賴于mtDNA轉錄機制。線粒體RNA聚合酶（POLRMT）和線粒體轉錄因子A（TFAM）和B2（TFB2M）參與mtDNA的轉錄，這些因子參與輕鏈和重鏈啟動子（LSP和HSP）啟動的啟動子特異性轉錄。在mtDNA的復制過程中，POLRMT還會從兩個線粒體復制起點OriL和OriH合成起始所需的RNA引物。既往研究顯示，線粒體疾病的絕大部分是由mtDNA維護體系和OXPHOS系統(tǒng)中的相關成分缺陷所造成的。盡管在mtDNA聚合酶γ中發(fā)現(xiàn)了300多種致病突變體，但迄今為止并未發(fā)現(xiàn)POLRMT的致病突變與線粒體疾病相關。

作者研究了來自7個家庭共8名患有與線粒體功能障礙相關的POLRMT突變的、具有獨立于mtDNA維持障礙的廣泛神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者（P1~P8）。所有受試者的大規(guī)模平行測序鑒定了POLRMT基因的隱性和顯性突變。在體外培養(yǎng)的患者成纖維細胞中，呼吸鏈缺陷與體內(nèi)OXPHOS mRNA轉錄物的數(shù)量損失有關。體外對POLRMT變異體的評估顯示，突變型POLRMT變體似乎并沒有顯著影響患者骨骼肌和成纖維細胞中的mtDNA拷貝數(shù)或長度，但對轉錄活性的負面影響，并降低了合成mtDNA復制引物的能力。

8名患有POLRMT變異的患者中，1名成年患者(P3)表現(xiàn)為成年發(fā)病，而來自同一家族的2名成年患者僅表現(xiàn)為肌肉無力。5名患者在兒童時期出現(xiàn)整體發(fā)育遲緩、肌張力低下、身材矮小以及言語/智力障礙，其中的一名受試者表現(xiàn)出惰性進行性外眼肌麻痹表型。POLRMT突變的臨床表現(xiàn)是多變的，但在常染色體隱性和常染色體顯性疾病之間沒有明確的區(qū)別。體外轉錄本分析表明，POLRMT變異體的RNA聚合酶活性受到嚴重影響，患者變異體分布在三個POLRMT結構域，而每個域都執(zhí)行特定的功能。這表明突變的影響可能是不同的，可能是協(xié)同的，并可能反映與這些突變相關的臨床表型的嚴重性和譜系。觀察到患者的POLRMT突變分析顯示其轉錄減少，單核苷酸結合實驗的活性也降低。但P3患者是例外，其轉錄活性降低但單核苷酸結合水平僅受輕微影響。

總的來說，作者對POLRMT進行了致病變異鑒定，為研究線粒體疾病相關表型打下基礎。體內(nèi)和體外功能研究將POLRMT作為疾病診斷的候選基因。同時，研究也表明線粒體轉錄缺陷可能比之前認為的更普遍。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)系統(tǒng)是機體內(nèi)對生理功能活動起主導調(diào)節(jié)作用的系統(tǒng)，主要由神經(jīng)組織組成，分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)兩大部分。中樞神經(jīng)系統(tǒng)又包括腦和脊髓，周圍神經(jīng)系統(tǒng)包括腦神經(jīng)和脊神經(jīng)。在生物個體中，行使“指揮”和控制身體各組織和器官協(xié)調(diào)的作用。由于外部因素或者個人遺傳因素等造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，都有可能并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，包括：腦血管疾病、周期性麻痹、進行性肌營養(yǎng)不良、強直性肌營養(yǎng)不良、共濟失調(diào)。神經(jīng)系統(tǒng)性疾病以目前的醫(yī)療水平很難治愈，主要還是靠早期的防治為主，因此，早期診斷，早期干預，對改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病的遠期預后具有重要的意義。隨著基因組學、蛋白組學以及代謝組學的快速發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)一些與神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生或發(fā)展相關的指標，例如：BDNF、GFAP、GFAP、SAA等，他們都有望成為一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期診斷以及預后診斷的指標。

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