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鐵死亡——細胞程序性死亡的新熱點

 鐵死亡的概念

細胞死亡是所有細胞最終的宿命,細胞死亡的方式是生物醫(yī)學領域的重大研究熱點。我們以前為大家介紹過細胞焦亡,那么,細胞程序性死亡除了細胞凋亡、細胞焦亡等方式之外,還有沒有其他的死亡方式呢?2012年,“鐵死亡”的概念首次由Brent R. Stockwell團隊提出。

鐵死亡(ferroptosis)是在小分子物質(zhì)誘導下發(fā)生的氧化性細胞死亡,具有鐵離子依賴性。其發(fā)生是細胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成與降解的平衡失調(diào)所致。鐵死亡誘導劑通過不同的通路直接或間接作用于谷胱甘肽過氧化物酶((glutathione peroxidase,GPXs),導致細胞抗氧化能力降低、ROS堆積、最終引起的一種細胞氧化性的、非細胞凋亡形式的細胞死亡。

 

鐵死亡發(fā)生的機制

目前認為,鐵死亡的發(fā)生主要有以下誘因:

1. 抑制GPX4

GPX4 能抑制脂質(zhì)過氧化,若細胞中 GPX4 表達下調(diào),鐵死亡則更易發(fā)生。

2. 抑制胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運受體

谷氨酸的水平會影響到胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運受體的功能,細胞外高濃度的谷氨酸會抑制胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運受體從而誘導鐵死亡。

3. p53的介導

p53通過下調(diào)胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運受體組分SLC7A11的表達抑制細胞對胱氨酸的攝取,導致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低,削減細胞抗氧化能力,增強細胞對鐵死亡的敏感性。

 

                                                                                                                                     圖1. 鐵死亡的機制

                                                                                               (圖片來源于:Progress in Biochemistry and Biophysics)

 

鐵死亡與人類疾病

1. 鐵死亡與腫瘤

一般我們認為,p53通過誘導細胞衰老程序性死亡從而抑制腫瘤。最近研究表明,p53在正常細胞中可以負調(diào)控脂質(zhì)合成和糖降解,正調(diào)控氧化磷酸化和脂質(zhì)分解代,而在腫瘤細胞中突變型的p53正調(diào)控脂質(zhì)的合成和糖酵解,已有研究發(fā)現(xiàn),腎癌、白血病對鐵死亡敏感。GPX4可以發(fā)揮脂質(zhì)抗氧化劑的作用,有一些靶向GPX4的藥物,但是大多數(shù)癌癥仍然對鐵死亡有抵抗力。

2. 鐵死亡與肝損傷

鐵死亡具有鐵依賴性,可被鐵螯合劑所特異性逆轉(zhuǎn),那鐵過載是否會導致鐵死亡呢?有研究通過高鐵蓄積的基因敲除小鼠模型研究的過多鐵儲存于肝臟,會導致組織器官退行性病變,引發(fā)肝損傷(可參考云克隆肝缺血再灌注動物模型:DSI527Mu01,DSI527Ra01)。

3. 鐵死亡與心臟損傷

通過小鼠心肌缺血再灌注(I/R)損傷模型(可參考云克隆心肌梗死動物模型:DSI504Mu01DSI504Ra02),同樣發(fā)現(xiàn)鐵死亡的存在。給予鐵死亡抑制劑阻斷鐵死亡可明顯減輕缺血再灌注導致的急性和慢性心臟損傷,為臨床上心肌梗死等心臟疾病提供了非常有前景的新思路和策略。

 

鐵死亡、細胞凋亡、細胞焦亡的比較


鐵死亡

細胞凋亡

細胞焦亡

死亡方式

程序性

程序性

程序性

誘因

鐵離子依賴性的、胞內(nèi)ROS代謝障礙

生理狀況下的基因調(diào)控

病理刺激

細胞形態(tài)變化

線粒體變小,膜密度增高,嵴減少

縮小,膜結(jié)構(gòu)完整

腫脹膨大,并有許多氣泡狀突出物

DNA

隨機降解

降解為200bp及其整數(shù)倍的片段

隨機降解

 

云克隆之鐵死亡相關(guān)靶分子:

靶分子

核心貨號

靶分子

核心貨號

GPX4

C994

5-LO

B355

ACSL4

D674

FTH

D021

IREB2

H789

ACSF2

G351

TFR

B171

FTL

D020

DMT1

E426

COX2

D284

NOX1

A554

SLC7A11

E410

HO1

A584

GABPa

G693

P53

A928

FPN

C489

Sp1

M264

HSP90

A863

GLS2

J025

NFE2L2

L947

SAT1

G799

FANCD2

K195