文獻(xiàn)導(dǎo)讀

2021年1月26日，來自華南農(nóng)業(yè)大學(xué)的王文策教授及其團(tuán)隊(duì)在Journal of Hazardous Materials上發(fā)表了題為“Melatonin alleviates Ochratoxin A-induced liver inflflammation involved intestinal microbiota homeostasis and microbiota-independent manner”的文章。該文章發(fā)現(xiàn)了褪黑素能緩解赭曲霉毒素A引起的肝炎。

研究介紹

赭曲霉毒素A（OTA）來源于腸道微生物，它可以誘發(fā)多種生物毒性，高劑量的OTA會(huì)引起腸黏膜壞死，甚至導(dǎo)致腎臟和肝臟腫瘤。之前的研究表明，OTA破壞的腸道菌群能增加體內(nèi)脂多糖（LPS）的積累，并通過激活TLR4信號通路誘導(dǎo)肝炎。這表明腸道菌群紊亂、屏障破壞、TLR4信號通路上調(diào)是ota誘導(dǎo)炎癥的誘因，而LPS是重要的中介。因此，維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)，修復(fù)受損的腸道屏障可能是改善OTA引發(fā)的肝炎的潛在關(guān)鍵靶點(diǎn)。褪黑素（MEL）是廣泛存在于人和動(dòng)物體內(nèi)的自然激素。有趣的是，MEL和腸道有著緊密的聯(lián)系，它在腸道中的表達(dá)是血液中的10-100倍。因此，MEL可以改善腸道益生菌的環(huán)境，調(diào)整腸道生理功能，提高腸道屏障能力。更重要的是，許多研究表明MEL和TLR4信號通路存在聯(lián)系。所以，作者想要探尋MEL和OTA之間的作用關(guān)系。

首先，作者發(fā)現(xiàn)MEL對生長表型影響不大，但是可以減少因OTA誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫器官增重。為了進(jìn)一步研究MEL對OTA暴露下腸道菌群的調(diào)控作用，通過宏基因組分析盲腸菌群。結(jié)果顯示，OTA組盲腸菌群與其他組明顯分離。MEL可以顯著逆轉(zhuǎn)OTA引起的腸道菌群組成。宏基因組學(xué)分析表明，MEL顯著降低了OTA誘導(dǎo)的LPS家族基因以及細(xì)菌豐度的增加。在測定了MEL對腸道菌群的影響后，作者研究了MEL對腸道的影響。通過H&E染色，發(fā)現(xiàn)MEL顯著提高了空腸絨毛高度，但降低了腸隱窩深度，使空腸絨毛/腸隱窩比例高于OTA組。之后，作者檢測了維持腸黏膜屏障的緊密連接蛋白TJP-1和Occludin的蛋白豐度和基因表達(dá)水平，在空腸和盲腸中，MEL顯著逆轉(zhuǎn)了ota誘導(dǎo)的緊密連接蛋白豐度的下調(diào)。以上結(jié)果說明MEL具有腸道保護(hù)作用，能有效緩解OTA引起的不良反應(yīng)。

進(jìn)一步地，作者發(fā)現(xiàn)MEL可以顯著緩解OTA引起地肝炎。為了研究菌群對MEL抗炎作用的影響，作者使用鏈霉素、氨芐西林、新霉素等混合抗生素（ANTI）對鴨進(jìn)行處理。在抗生素存在的情況下，MEL仍對菌群的形成有一定作用。不僅如此，通過對空腸進(jìn)行組織學(xué)切片分析，發(fā)現(xiàn)MEL即使在抗生素治療下也對粘膜功能有積極作用。

最后，作者對肝炎進(jìn)行了分析。MEL仍然緩解了OTA引起的炎癥。測定LPS在肝臟中的含量，OTA+MEL組里的含量顯著少于沒有MEL組的含量，比較OTA+ANTI+MEL與OTA+ANTI組也是如此。此外，MEL在抗生素作用下仍能抑制TLR4信號通路，也抑制肝臟中IL-6和TNF-α的分泌以及血清中IL-1β的水平。因此，MEL也可在抗生素作用下減輕OTA引起的肝臟炎癥。綜上所述，MEL通過調(diào)節(jié)腸道微生物的方式緩解OTA引起的肝炎過程。