文獻導讀

2021年4月6日，來自國家納米科學中心聶廣軍研究員和趙瑞芳副研究員在Nature communications聯(lián)合發(fā)表了題為“Bioengineered bacteria-derived outer membrane vesicles as a versatile antigen display platform for tumor vaccination via Plug-and-Display technology”的文章。

研究介紹

近年來，免疫療法成為了有效的癌癥療法并且在臨床上得到應用。癌細胞的變異會改變蛋白序列，繼而產(chǎn)生腫瘤新抗原。免疫系統(tǒng)對腫瘤新抗原的識別是腫瘤免疫治療成功的關鍵。然而，在癌細胞中只有大約1%的這些“外來”新抗原會自發(fā)地被免疫系統(tǒng)識別。因此，使用有效的疫苗載體來顯示和呈現(xiàn)腫瘤抗原是開發(fā)有效的抗癌藥物的主要策略。

細菌外膜囊泡（OMV）是一種自然不可復制的粒子，大小在30-250nm之間。這些囊泡是細菌穩(wěn)態(tài)的一個關鍵因素，也是細菌交流的一個重要的促進因素。由于其顆粒性質(zhì)和固有成分，包含病原體相關分子模式（PAMPs）， OMVs具有優(yōu)良的固有免疫刺激特性，可以作為病原體模擬佐劑。直接從細菌性病原體中收集的OMV可誘導對給定病原體產(chǎn)生強烈的特異性免疫反應，更重要的是，通過基因工程，來自不同病原體或其他來源的同源或異源抗原可以嵌入到OMV中。

在前期工作的基礎上，研究團隊利用基因工程技術和多肽分子膠水技術，構建出一種基于天然納米載體——細菌外膜囊泡（Outer membrane vesicle，OMV）的個體化腫瘤疫苗平臺。通過基因工程技術將多肽分子膠水的一端融合表達在OMV表面，另一端作為標簽與腫瘤抗原連接在一起，兩者混合后即可發(fā)生快速的共價連接，從而實現(xiàn)腫瘤抗原在OMV上的快速靈活展示。首先，作者證實了OMVs在本研究使用的濃度范圍內(nèi)對小鼠骨髓源性樹突狀細胞（BMDCs）沒有毒性。作為疫苗載體，OMV可以有效的誘導樹突狀細胞成熟和抗原呈遞，并且依賴OMV尺寸優(yōu)勢實現(xiàn)淋巴結的高效引流，而ClyA蛋白是一種很好的抗原顯示嵌合伴侶。腫瘤抗原可以通過OMV快速顯現(xiàn)，并有效地呈現(xiàn)給T淋巴細胞，以驅(qū)動強大的抗腫瘤作用。OMV還具備免疫佐劑功能激活多種天然免疫通路，最終在多種臨床前腫瘤模型中展示出強烈的抗腫瘤免疫反應。

作者建立的一種“即插即用”型OMV腫瘤疫苗平臺。為了研究囊泡是否能夠顯示多種抗原，作者首先在基于OMV的平臺上測試了OVA中的兩種抗原，其中一個是OVA257-264（一種能刺激小鼠MHC i類限制性卵清蛋白特異性CD8+ T細胞產(chǎn)生的表位），另一個是OVA223-339（一種刺激小鼠產(chǎn)生MHC ii類限制性卵清蛋白特異性CD4+ T細胞的表位）。數(shù)據(jù)表明，基于OMV的平臺可以同時顯示不同類型的抗原來觸發(fā)多重T細胞介導的合成抗腫瘤免疫，還可快速展示腫瘤抗原并實現(xiàn)高效遞送和免疫刺激，更符合復雜多變的腫瘤抗原的臨床需求，并將推動個體化腫瘤疫苗的發(fā)展。