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骨髓源性生長因子(MYDGF)參與動脈粥樣硬化的調(diào)控

文獻導(dǎo)讀

2021年5月21日,來自南方醫(yī)科大學(xué)的向光大教授及其團隊在《Science Advances》上發(fā)表了題為“Myeloid-derived growth factor inhibits inflflammation and alleviates endothelial injury and atherosclerosis in mice”的文章。

研究介紹

動脈粥樣硬化常發(fā)于老年人,不僅對老年人的生活質(zhì)量有影響,而且增加了他們的死亡率。炎癥是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的關(guān)鍵原因,這種炎癥過程會加劇病變。因此,如何實現(xiàn)抗炎療法治療動脈粥樣硬化是亟待解決的問題。作者發(fā)現(xiàn)骨髓衍生生長因子(myeloid-derived growth factor,MYDGF)與動脈粥樣硬化密切相關(guān),并推測其可能參與動脈粥樣硬化的調(diào)控。

首先,作者發(fā)現(xiàn)MYDGF可能與內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化相關(guān)。動脈粥樣硬化患者和小鼠的炎癥反應(yīng)增加,這可能表明MYDGF和炎癥有關(guān)。作者構(gòu)建了骨髓特異性MYDGF敲除小鼠,發(fā)現(xiàn)MYDGF的表達在小鼠骨髓中完全被敲除,在肝和白細(xì)胞中呈現(xiàn)低豐度。之后,作者發(fā)現(xiàn)敲除小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加、內(nèi)皮完整性降低。敲除小鼠的炎性因子(TNF-α,IL-1β和 IL-6)和黏附因子(VCAM-1,ICAM-1和E-selectin)水平上升,脂質(zhì)代謝能力和體重下降。這些都表明髓系細(xì)胞特異性MYDGF缺失與內(nèi)皮損傷和炎癥有關(guān)。

之后,作者通過構(gòu)建骨髓特異性MYDGF敲除小鼠,并與ApoE基因敲除小鼠(AKO)雜交,構(gòu)建MYDGF/ ApoE雙基因敲除小鼠(DKO),進行高膽固醇飲食3個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)MYDGF缺乏可以加劇小鼠血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮舒張功能受傷、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡以及動脈粥樣硬化形成。

作者想要了解MYDGF敲除小鼠的MYDGF修復(fù)后的內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)。于是,在確定了內(nèi)皮細(xì)胞上存在MYDGF受體后,作者構(gòu)建了骨髓嵌合小鼠,通過骨髓原位注射腺相關(guān)病毒(AAV)和骨髓移植技術(shù)2種方法恢復(fù)循環(huán)MYDGF水平。實驗結(jié)果顯示,恢復(fù)循環(huán)MYDGF可以減輕小鼠血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能,減少炎性因子和黏附因子的表達,改善胰島素抵抗,減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及減輕動脈粥樣硬化。作者通過構(gòu)建骨髓特異性超量表達MYDGF小鼠再次對MYDGF的功能進行驗證,發(fā)現(xiàn)小鼠的內(nèi)皮損傷、動脈粥樣硬化和炎癥反應(yīng)均減緩。此外,骨髓來源的MYDGF抑制內(nèi)皮細(xì)胞粘附反應(yīng),減輕了動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)白細(xì)胞歸位和巨噬細(xì)胞積聚。

為了檢測MYDGF對內(nèi)皮細(xì)胞的直接作用,作者使用重組MYDGF蛋白(rMYDGF)進行實驗,并使用棕櫚酸進行動脈粥樣硬化體外誘導(dǎo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照相比,rMYDGF處理可減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,降低凋亡蛋白(cleaved caspase-3和bax),增加抗凋亡蛋白(bcl-2)的表達,降低內(nèi)皮細(xì)胞通透性、炎性因子和黏附因子的表達。綜上所述,MYDGF可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖,減少凋亡、通透性和炎癥反應(yīng)。此外,MYDGF還可減少局勢細(xì)胞的遷移。

最后,作者對MYDGF對動脈粥樣硬化保護作用的可能機制做了探究。發(fā)現(xiàn)其機制與MAP4K4/NF-κB信號通路有關(guān)。NF-κB信號通路受c-Jun N-末端激酶(JNK)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、核因子卡帕激酶抑制劑β (IKKβ)和絲裂原活化蛋白激酶4 (MAP4K4)調(diào)控。敲除MYDGF小鼠的MAECs中MAP4K4表達增加,而其他磷酸化蛋白不受影響,這表明MAP4K4信號通路可能參與了NF-κB信號通路的調(diào)節(jié)。進一步地,作者證實了MAP4K4/NF-κB信號在MYDGF對內(nèi)皮的促進作用中是必要的,而且對MYDGF在動脈粥樣硬化中起到的保護作用至關(guān)重要。總之,這些結(jié)果提示該研究在未來的臨床中具有很好的應(yīng)用價值。MYDGF可以作為一種新型的預(yù)防及延緩動脈粥樣硬化進程的新型藥物。

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