隨著對轉化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β)作用研究的逐年深入，尤其是TGF-β在腫瘤早期可抑制腫瘤細胞增殖，而在腫瘤晚期具有促進腫瘤轉移的雙重作用，其產生的分子機制成為了研究熱點。

近期，有篇關于TGF-β的文章登陸國際頂級期刊《Nature Communication》，廈門大學藥學院的科研團隊在文章中闡述了在結腸癌發(fā)生過程TGF-β和核受體Nur77對分化抑制因子1 (Inhibitor of differentiation 1, ID1)的雙重調控作用。

? 第一回合：Nur77增強TGF-β誘導的ID1上調表達

ID1是TGF-β調控的靶點，也是結腸癌發(fā)生的關鍵啟動子。本次研究發(fā)現(xiàn)Nur77對TGF-β誘導的ID1表達的有促進作用。TGF-β可顯著誘導LS174T結腸癌細胞中ID1信使RNA (mRNA)和蛋白的表達。TGF-β的這種作用依賴于Nur77和Smad3，因此Nur77增強了TGF-β對ID1誘導表達（如圖1所示），進而促進癌癥的發(fā)生。

圖1 通過抑制Smad3的單泛素化，Nur77轉錄上調TGF-β誘導的ID1表達

? 第二回合：Nur77通過Smurf2下調ID1表達

同時研究人員在Smad4-null SW620和HT29兩種結腸癌細胞系中進行驗證，在這兩種細胞系中抑制和過表達Nur77，分別顯著降低和增強了Smurf2與ID1的關聯(lián)。因此，Nur77可增強Smurf2與ID1的關聯(lián)，隨后觸發(fā)Smurf2介導的ID1泛素化并加速ID1的降解（如圖2所示），從而減緩癌癥的發(fā)生。

圖2 Nur77 通過介導與 Smurf2 的關聯(lián)和多泛素化，在翻譯后下調 ID1表達

? 第三回合：TGF-β可切換 Nur77對ID1的調控

單純從上兩個回合看，Nur77既可以上調也可以下調這個癌癥促進因子ID1的表達。聽上去是矛盾的，它既能促癌又能抑癌，這是怎么回事呢？

Smad3的抑制增強了ID1與 Nur77和Smurf2的相互作用，從而增加了ID1泛素化。TGF-β 抑制了ID1的相互作用，但增強了Smad3與 Nur77的相互作用。反過來導致 TGF-β 抑制 Nur77介導的 ID1 降解，但增強 Nur77介導的 ID1 mRNA 轉錄。 因此，TGF-β 增強了Smad3，但抑制了ID1與Nur77 的相互作用，導致 Nur77 從翻譯后負調節(jié)因子轉變?yōu)?/span>ID1表達的正轉錄調節(jié)因子（如圖3所示）。這種調節(jié)也與癌癥不同時期TGF-β的雙重作用不謀而合。

圖3  TGF-β可轉換Nur77對ID1的表達調節(jié)

本次研究向我們揭示了Nur77和TGF-β在調節(jié)ID1表達中的緊密結合的二重性，也為預防結腸癌和開發(fā)靶向藥物、治療方法提供了寶貴信息。關于 TGF-β/Nur77/ID1軸的故事并沒有結束，我們期待更多關于癌癥的發(fā)生密碼在未來被逐一破譯！

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