單胺氧化酶A（MAO-A）是一種位于線粒體外膜上，由X連鎖MAO-A基因編碼的酶。MAO-A最為人所知的是它在大腦中的功能，它調(diào)節(jié)關(guān)鍵的單胺神經(jīng)遞質(zhì)（包括血清素、多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素）的穩(wěn)態(tài)，從而影響人類的情緒和行為，是大多數(shù)抗抑郁劑的靶點(diǎn)。小分子MAO抑制劑（MAOIs）已經(jīng)被開發(fā)出來，在臨床上用于治療抑郁癥和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。然而，MAO-A在大腦外的功能基本上還沒有被探索。尤其是MAO-A在抗腫瘤免疫中的作用尚不清楚。

   近期，加利福尼亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)研究了MAO-A在調(diào)節(jié)CD8 T細(xì)胞抗腫瘤免疫中的作用，并評(píng)估了利用敲除（KO）和轉(zhuǎn)基因小鼠、臨床前小鼠同基因和人類異種移植腫瘤模型以及臨床數(shù)據(jù)相關(guān)性研究將MAO重新用于癌癥免疫治療的可能性。

  研究人員用OT1轉(zhuǎn)基因（OT1-Tg）小鼠培育Maoa-KO小鼠，并產(chǎn)生OT1-Tg/Maoa-KO小鼠，產(chǎn)生缺乏MAO-A的OVA特異性CD8＋T細(xì)胞。從OT1-Tg或OT1-Tg/Maoa-KO小鼠中分離出OT1 T細(xì)胞（分別表示為OT1-WT或OT1-KO T細(xì)胞），并將這些細(xì)胞分別轉(zhuǎn)移到帶有預(yù)先建立的B16-OVA腫瘤的CD45.1野生型小鼠中。OT1-WT和OT1-KO T細(xì)胞均積極浸潤(rùn)腫瘤，并顯示抗原陽(yáng)性的表現(xiàn)。但是，OT1-KO T細(xì)胞在控制腫瘤生長(zhǎng)方面更有效。這些體內(nèi)研究表明MAO-A是一種直接調(diào)節(jié)CD8＋T細(xì)胞抗腫瘤免疫的自主因子。

  CD8＋T細(xì)胞可合成5-羥色胺，5-羥色胺是通過T細(xì)胞表面5-羥色胺受體（5-HTRs）來增強(qiáng)T細(xì)胞活化的輔助信號(hào)。在體外培養(yǎng)了Maoa-WT和Maoa-KO CD8＋T 細(xì)胞，用抗CD3刺激它們以模擬抗原刺激，然后分析它們的自分泌血清素信號(hào)通路。在抗原刺激后， Maoa-WT CD8＋T 細(xì)胞上調(diào) Tph1 基因的表達(dá)，Tph1 基因編碼控制血清素合成的限速酶，同時(shí)還上調(diào)了會(huì)誘導(dǎo)血清素降解的 MAO-A 基因的表達(dá)，MAO-A缺乏不會(huì)干擾血清素合成，但會(huì)阻礙血清素降解，導(dǎo)致CD8＋T細(xì)胞分泌血清素增強(qiáng)。與野生型相比，Maoa-KO-CD8＋T細(xì)胞表達(dá)了相當(dāng)水平的Tph1，但在抗原刺激后分泌了更高水平的5-羥色胺。因此MAO-A可能通過調(diào)節(jié)腫瘤中CD8＋T細(xì)胞自分泌5-羥色胺信號(hào)，調(diào)節(jié)CD8＋T細(xì)胞抗腫瘤免疫。

圖 MAO-A調(diào)節(jié)CD8＋T細(xì)胞自分泌血清素信號(hào)  (A） CD8 T細(xì)胞中抗原刺激誘導(dǎo)的血清素合成/降解回路示意圖。(B和C）在抗CD3刺激后24小時(shí)對(duì)Maoa-WT和Maoa- KO- CD8＋T細(xì)胞中Tph1（B）和MAO-A（C）mRNA表達(dá)的qPCR分析（n=3）(D和E）體外CD8 T細(xì)胞5-羥色胺產(chǎn)生（n=3）。（D） 抗CD3刺激后4天內(nèi)Maoa-WT和Maoa-KO-CD8＋T細(xì)胞培養(yǎng)物中的5-羥色胺水平(E） 抗CD3刺激后24小時(shí)Maoa-WT-CD8＋T細(xì)胞培養(yǎng)物中的5-羥色胺水平 (F和G） IL-2和IFN-κ 抗CD3刺激后4天內(nèi)Maoa- WT- CD8＋T細(xì)胞培養(yǎng)物中的水平

抗原TCR刺激CD8＋T細(xì)胞可誘導(dǎo)MAO-A表達(dá)，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的活化。這種負(fù)反饋回路將MAO-A鑒定為免疫檢查點(diǎn)，并將其添加到免疫檢查點(diǎn)家族中，包括PD-1/PD-L1、CTLA-4、Tim-3、LAG-3、具有Ig和ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體（TIGIT）等等。在這次的研究中，測(cè)試了多種臨床批準(zhǔn)的MAOIs（苯乙嗪、嗎氯貝胺和氯炔）并在臨床前動(dòng)物模型中證明了它們的T細(xì)胞增強(qiáng)和腫瘤抑制作用。在聯(lián)合癌癥治療中加入具有抗抑郁作用的MAOIs，既可以提高抗腫瘤效果，又可以減輕抗腫瘤治療導(dǎo)致抑郁的副作用。

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