文獻(xiàn)導(dǎo)讀

2021年6月16日，來(lái)自武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的張鵬教授、楊海龍教授和李紅良教授在《Hepatology》上聯(lián)合發(fā)表了題為“TNIP3 is a novel activator of Hippo-YAP signaling protecting against hepatic ischemia/reperfusion injury”的文章。

研究介紹

肝缺血/再灌注（I/R）是肝移植、肝切除和其他手術(shù)中不可避免的，是早期移植失敗、組織損傷、器官排斥甚至肝功能衰竭的關(guān)鍵原因。盡管據(jù)報(bào)道預(yù)處理和后處理可改善肝臟I/R損傷，但這些策略僅對(duì)少數(shù)臨床實(shí)踐中缺血持續(xù)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)且肝切除量較小的患者有效。目前，尚未批準(zhǔn)用于預(yù)防或治療I/R觸發(fā)的肝損傷的藥理學(xué)方法。事實(shí)上，肝臟可以耐受缺血引起的急性氧中斷、糖原消耗和ATP缺乏。然而，在再灌注階段，突然強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)會(huì)直接誘導(dǎo)廣泛的肝細(xì)胞損傷和壞死。這些病理事件相互促進(jìn)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重甚至不可逆的肝功能障礙。因此，阻斷這種惡性循環(huán)將有效改善肝損傷，并有助于開發(fā)新的臨床干預(yù)措施以改善手術(shù)預(yù)后。

TNFAIP3 相互作用蛋白3（TNIP3），也稱為NF-κB激活3（ABIN3），最初被鑒定為TNFAIP3 結(jié)合蛋白和脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的NF-kB 激活負(fù)調(diào)節(jié)因子。在肝臟中，TNIP3的腺病毒基因轉(zhuǎn)移可以降低LPS誘導(dǎo)的NF-κB信號(hào)活性，從而部分阻斷 LPS/D-（+）-半乳糖胺誘導(dǎo)的小鼠死亡率。值得注意的是，TNIP3通過(guò)直接結(jié)合TGFβ激活激酶1（TAK1）并以不依賴 TNFAIP3的方式抑制其激活，這對(duì)于改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有很大的作用。然而，TNIP3在肝I/R損傷中的功能仍然未知。

作者在分析人體和小鼠肝臟缺血再灌注樣本的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)TNIP3蛋白及mRNA表達(dá)上調(diào)，利用生物信息學(xué)手段以及基因沉默實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)TNIP3 mRNA表達(dá)上調(diào)是由于上游轉(zhuǎn)錄因子ATF3的調(diào)控所致。在小鼠原代肝細(xì)胞缺氧/復(fù)氧模型中，腺病毒沉默TNIP3可加重肝細(xì)胞損傷，而腺病毒超量表達(dá)TNIP3則可緩解肝細(xì)胞損傷。與此同時(shí)，在TNIP3基因修飾小鼠的缺血再灌注模型中，也得到了類似的結(jié)論，即敲除TNIP3可加重肝細(xì)胞損傷，而超量表達(dá)TNIP3則可緩解肝細(xì)胞損傷。利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，分析TNIP3超量表達(dá)/敲除鼠在缺血再灌注中信號(hào)通路的變化，發(fā)現(xiàn)Hippo-YAP信號(hào)通路變化最為顯著，通過(guò)Western-blot實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步篩查，發(fā)現(xiàn)TNIP3可通過(guò)促進(jìn)LATS2的降解來(lái)激活YAP的活性，進(jìn)而抑制肝細(xì)胞的炎癥、凋亡，促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖，最終緩解肝細(xì)胞損傷。這揭示了NF-кB活性抑制蛋白TNIP3還可以通過(guò)協(xié)助LATS2的泛素化和降解以及由此產(chǎn)生的YAP激活來(lái)減輕細(xì)胞死亡和炎癥，通過(guò)調(diào)控Hippo-YAP通路來(lái)緩解肝臟缺血再灌注損傷?？傊?，這項(xiàng)研究加深了對(duì)肝臟缺血再灌注損傷調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)和理解，為肝臟缺血再灌注損傷的治療提供了潛在分子靶點(diǎn)與新思路。