文獻(xiàn)導(dǎo)讀

2021年6月7日，來自德國呂貝克大學(xué)心臟中心的Harald F. Langer教授及其團(tuán)隊(duì)在國際期刊《Nature communications》上發(fā)表了題為“The C5a/C5a receptor 1 axis controls tissue neovascularization through CXCL4 release from platelets”的文章。

研究介紹

組織穩(wěn)態(tài)和愈合在生物體中是至關(guān)重要的。補(bǔ)體系統(tǒng)，先天免疫反應(yīng)的中心角色，有助于組織穩(wěn)態(tài)和功能障礙。最近的臨床試驗(yàn)表明，補(bǔ)體系統(tǒng)可能是在不同病理?xiàng)l件下（如中風(fēng)、哮喘和心肌梗死）恢復(fù)組織功能的治療靶點(diǎn)。補(bǔ)體系統(tǒng)包含了30多種血漿和細(xì)胞結(jié)合蛋白，作為先天免疫防御的重要哨兵發(fā)揮作用。此前，補(bǔ)體級聯(lián)成分已被證明在不同的病理生理環(huán)境中調(diào)節(jié)血管生成，然而，補(bǔ)體系統(tǒng)干預(yù)促血管生成或抗血管生成細(xì)胞或受體的確切機(jī)制仍有待確定。

血小板在以血栓形成為特征的疾病中起著決定性的作用，因此靶向血小板相關(guān)功能是治療這些疾病的治療原則。除了經(jīng)典的止血功能外，血小板還參與炎癥、免疫調(diào)節(jié)和動脈粥樣硬化。最近發(fā)現(xiàn)，在血小板上表達(dá)的補(bǔ)體C3a受體可調(diào)節(jié)血小板聚集。有趣的是，血小板將促血管生成和抗血管生成因子儲存在不同的顆粒中，并在刺激下釋放它們。但是血小板在體內(nèi)調(diào)節(jié)血管生成的機(jī)制并不清楚。

作者為了闡明血小板在體內(nèi)血管形成和補(bǔ)體激活中的作用，進(jìn)行了后肢缺血實(shí)驗(yàn)。作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞缺氧時，血小板可以在血管表達(dá)補(bǔ)體過敏毒素受體C5aR1。而C5a介導(dǎo)的血小板的C5aR1的激活則抑制了對于血管形成十分重要的內(nèi)皮細(xì)胞靜態(tài)黏附、增殖、內(nèi)皮管形成等功能。之后，作者利用小鼠胚胎血管生成和后肢缺血誘導(dǎo)的血管重建，探究C5aR1在血管形成中的功能。發(fā)現(xiàn)敲除C5aR1基因的小鼠通過缺血誘導(dǎo)血運(yùn)重建增加，這表明C5aR1激活在血小板缺血誘導(dǎo)的血管生成中起著關(guān)鍵作用。血小板C5aR1對內(nèi)皮細(xì)胞功能的抑制與體外血管生成相關(guān)。血小板通過C5aR1調(diào)節(jié)血管生成相關(guān)的特定內(nèi)皮功能。血小板C5aR1介導(dǎo)缺血誘導(dǎo)血管重建中側(cè)支動脈形成的抑制作用，毛細(xì)血管形成和周細(xì)胞覆蓋。之后，作者發(fā)現(xiàn)受到C5a刺激時血小板釋放CXCL4。在體內(nèi)和體外，血小板C5aR1介導(dǎo)的血管形成效應(yīng)是通過優(yōu)先釋放CXCL4介導(dǎo)的。

作者觀察到血管再生組織中血小板的存在增加，檢測到血管再生組織中血小板上的過敏毒素受體C5aR1。通過血小板重建和藥物抑制的方法證明了血小板C5aR1在體外內(nèi)皮功能和體內(nèi)新生血管形成中的重要性。此外，作者建立了血小板特異性C5aR1缺陷小鼠模型，用來特異性評估血小板C5aR1介導(dǎo)的效應(yīng)。血小板源趨化因子CXCL4在體內(nèi)是血管形成的抑制劑，在體外是內(nèi)皮功能的抑制劑。C5a/C5aR1軸不僅是血小板活化的有效誘導(dǎo)劑，而且能驅(qū)動CXCL4的釋放。作者發(fā)現(xiàn)靶向CXCL4足以阻斷血小板C5aR1對血管形成的影響。這些發(fā)現(xiàn)表明，C5aR1傳遞的作用可以在藥理上被阻斷，CXCL4是C5a刺激血小板后釋放的主要血管生成因子。

總之，作者發(fā)現(xiàn)了一種通過血小板中C5a/C5aR1軸激活以及隨后誘導(dǎo)抗血管生成因子CXCL4來控制組織新生血管形成的機(jī)制。這強(qiáng)調(diào)了血小板和補(bǔ)體系統(tǒng)在血管形成中的作用，并確定了C5aR1-CXCL4軸是這三個系統(tǒng)之間的交叉點(diǎn)。