免疫代謝是近年來非常受關(guān)注的新領(lǐng)域，主要是發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞在發(fā)揮功能和其分化過程中，體內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境對(duì)免疫細(xì)胞的代謝產(chǎn)生很重要的影響從而改變免疫細(xì)胞的命運(yùn)。

v 免疫代謝的發(fā)生機(jī)制

免疫代謝的變化誘因是細(xì)胞被活化并接受了一定程度的抗原刺激，細(xì)胞代謝重編程，以支持下游的信號(hào)啟動(dòng)。一般來說，在刺激信號(hào)被轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)后， 啟動(dòng)下游信號(hào)的發(fā)生，從而進(jìn)行細(xì)胞因子分泌變化或者其他與功能相關(guān)事件的發(fā)生。

圖1  免疫代謝基本機(jī)制（圖片來源于《Immunology》）

v 免疫代謝的信號(hào)通路（以T細(xì)胞為例）

1. 1. PI3K–AGC信號(hào)通路

磷脂代謝的一個(gè)主要調(diào)節(jié)因子是PI3K，Akt是免疫細(xì)胞中研究得最深入的AGC激酶，通過質(zhì)膜募集而被激活。TCR、CD28和IL-2R的激活可誘導(dǎo)PI3K的磷酸化和激活，也可導(dǎo)致PI3K抑制分子如PTEN和PIK3IP1的失活。PIP2通過PI3K的活性轉(zhuǎn)化為PIP3，PIP3促進(jìn)質(zhì)膜招募和激活下游信號(hào)分子，包括PDK1和Akt。mTORC2進(jìn)一步激活A(yù)kt，促進(jìn)代謝并增強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)功能。

圖2  免疫代謝中的PI3K-AGC信號(hào)通路（圖片來源于《Cell Research》）

1. mTOR信號(hào)通路

mTORC1信號(hào)對(duì)于T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育、外周動(dòng)態(tài)平衡以及分化為效應(yīng)CD4+ Th1，Th2和Th17細(xì)胞以及細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞至關(guān)重要。mTORC1通過S6K和eIF4E誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)和蛋白質(zhì)翻譯，通過PPARγ和SREBP1誘導(dǎo)脂質(zhì)合成。在營(yíng)養(yǎng)充足的條件下，mTORC1通過ULK1抑制自噬。相比之下，mTORC2是由生長(zhǎng)因子激活的，它主要通過Akt、SGK1和PKC調(diào)控生存和肌動(dòng)蛋白重組。mTORC2在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活的環(huán)境或亞群特異性代謝重編程中也起著關(guān)鍵作用。

圖3  免疫代謝中mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（圖片來源于《Cell Research》）

1. LKB1–AMPK信號(hào)通路

LKB1-AMPK信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、增殖和生存以應(yīng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)和能量需求的改變方面起著核心作用。LKB1-AMPK信號(hào)通路促進(jìn)產(chǎn)生ATP的分解代謝途徑，使T細(xì)胞在應(yīng)對(duì)能量壓力時(shí)具有代謝可塑性。

圖4 免疫代謝中的LKB1和AMPK信號(hào)通路（圖片來源于《Cell Research》）

v 免疫代謝相關(guān)疾病

1. 炎癥

在免疫細(xì)胞中一旦糖或者脂類代謝出現(xiàn)異常，免疫系統(tǒng)器官組織細(xì)胞新陳代謝受阻，免疫基本功能相對(duì)下降的情況下，非菌性炎癥也會(huì)演變?yōu)槁匝装Y，尤其是慢性炎癥是許多慢性病的基本表現(xiàn)，也有以炎癥為基本表現(xiàn)的自身免疫疾病如克羅恩病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

2. 風(fēng)濕

近年來研究發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕病中免疫細(xì)胞的能量代謝異常導(dǎo)致機(jī)體免疫耐受的破壞及免疫穩(wěn)態(tài)失衡，在風(fēng)濕病發(fā)病過程中發(fā)揮十分重要的作用。干預(yù)能量代謝可通過恢復(fù)細(xì)胞的正常代謝,影響免疫細(xì)胞分化和功能,維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)，被認(rèn)為是風(fēng)濕病新的治療策略。

3. 腫瘤

細(xì)胞代謝的改變是腫瘤的重要特征之一，其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展互為因果。直到近年，隨著對(duì)腫瘤代謝分子生物學(xué)基礎(chǔ)研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤相關(guān)基因(致癌基因的激活或抑癌基因的丟失、滅活)、細(xì)胞微環(huán)境(低氧狀態(tài))、轉(zhuǎn)錄因子、非編碼RNA等，以及代謝程序重編( metabolic reprogramming)，使腫瘤細(xì)胞具有特征性的代謝模式。

免疫代謝已逐漸成為免疫、代謝病與癌癥研究的一個(gè)重要版塊。對(duì)系統(tǒng)和細(xì)胞代謝以及特定細(xì)胞群代謝程序多樣性的關(guān)注，增強(qiáng)了我們對(duì)基礎(chǔ)生物學(xué)和代謝功能障礙的理解，并為抗炎和抗風(fēng)濕以及抗腫瘤免疫治療尋找新靶點(diǎn)提供了方向。

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