文獻(xiàn)導(dǎo)讀

2021年6月16日，來自格拉斯哥大學(xué)的Christopher M. Loughrey教授及其團(tuán)隊(duì)在《European Society of Cardiology》上發(fā)表了題為“Inhibition of myocardial cathepsin-L release during reperfusion following myocardial infarction improves cardiac function and reduces infarct size”的文章。

研究介紹

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈阻塞所導(dǎo)致的急性心肌梗死（STEMI）是全球心力衰竭和死亡的主要原因。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PPCI）是恢復(fù)心肌缺血血流和限制STEMI心肌細(xì)胞死亡的最有效的治療方法。但是，PPCI的有效性會(huì)因?yàn)檎５拟}處理被干擾而降低，導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡的易感性增加，這會(huì)進(jìn)一步造成大面積的心肌梗死，從而心力衰竭。

組織蛋白酶按結(jié)構(gòu)和催化類型分為絲氨酸、天冬氨酸和半胱氨酸組織蛋白酶。起初，組織蛋白酶被認(rèn)為只在蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)分解中起作用。隨著研究進(jìn)展，組織蛋白酶被認(rèn)為是重要的信號(hào)分子，參與許多重要的細(xì)胞過程。通過溶酶體細(xì)胞器與細(xì)胞膜的融合和/或胞外作用，組織蛋白酶大量分泌到細(xì)胞外空間。在冠狀動(dòng)脈狹窄和冠心?。–HD）患者中，血清組織蛋白酶- L（CTSL）水平升高。作者通過一系列實(shí)驗(yàn)，探究了CTSL在大鼠和人的心肌再灌注損傷中起到的作用及其臨床意義。

首先，作者選擇了83個(gè)STEMI病人，使用MRI在PPCI后24小時(shí)和6個(gè)月評(píng)估患者的心肌梗死面積和左心室功能，在PPCI前和PPCI后檢測(cè)CTSL水平。曲線面積分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)24小時(shí)CTSL蛋白水平同MRI測(cè)量的參數(shù)呈負(fù)相關(guān)，6個(gè)月時(shí)CTSL蛋白水平同左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，這意味著CTSL與左心室功能的預(yù)后有關(guān)。之后，作者使用體內(nèi)心肌再灌注損傷動(dòng)物模型，通過CTSL抑制劑阻斷CTSL活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTSL抑制劑可以減少心肌梗死面積并保持再灌注損傷后的心臟收縮功能。為了進(jìn)一步確定CTSL抑制劑對(duì)心臟收縮功能的直接影響，作者使用Langendorffff離體心臟灌流系統(tǒng)對(duì)離體大鼠全心進(jìn)行處理。結(jié)果表明，CTSL抑制劑可以降低再灌注心臟的CTSL活性，減小心肌梗死面積。CTSL抑制劑還具有糾正心肌細(xì)胞內(nèi)收縮期和舒張期鈣處理異常，改善再灌注后左心室功能的能力。

為了證實(shí)STEMI患者在再灌注損傷時(shí)心臟直接釋放CTSL，作者使用Langendorffff離體心臟灌流對(duì)大鼠心臟進(jìn)行灌注，并測(cè)量冠狀流出液中CTSL的活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，再灌注損傷組的CTSL活性升高。CTSL水平在再灌注開始后20分鐘達(dá)到峰值，與PPCI后患者檢測(cè)CTSL達(dá)到峰值的時(shí)間相同。CTSL水平的增加對(duì)肌質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的鈣釋放和收縮功能有負(fù)面影響。總的來說，保持心臟收縮性，限制梗死面積和防止適應(yīng)性不良重塑是限制STEMI進(jìn)展到心力衰竭的關(guān)鍵因素。CTSL已經(jīng)確定是潛在的治療靶點(diǎn)，阻斷CTSL可以改善心肌功能并減少梗死面積。