隨著針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抗體和表達(dá)嵌合抗原受體的T細(xì)胞療法的飛速發(fā)展，使得免疫治療成為高度關(guān)注的新興熱點(diǎn)。TIM-3是繼PD-1/PD-L1、CTLA-4之后，又一個(gè)新興的免疫檢查點(diǎn)分子。

T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（TIM-3）是一種在能產(chǎn)生干擾素-γ的CD4⁺和CD8⁺T細(xì)胞上表達(dá)的受體，但是在許多其他類型的細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了TIM-3的表達(dá)，包括調(diào)節(jié)性（Treg）T細(xì)胞、髓細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和肥大細(xì)胞。盡管已經(jīng)有多個(gè)針對(duì)TIM-3的阻斷性單克隆抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但是這些抗體抗腫瘤活性的確切機(jī)制還不清楚。

2021年6月9日，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的Vijay K. Kuchroo研究組在《nature》期刊發(fā)表重要研究成果，揭示了TIM-3在調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞（DCs）功能中的重要作用，并強(qiáng)調(diào)了TIM-3阻斷劑通過調(diào)節(jié)質(zhì)體活化促進(jìn)抗腫瘤免疫的潛力。

為了闡明TIM-3在T細(xì)胞中的特定功能，研究人員同時(shí)敲除CD4⁺和CD8⁺ T細(xì)胞中的TIM-3（基因名為Havcr2）后，腫瘤生長(zhǎng)得到一定的抑制，但不是非常顯著；而特異性敲除CD8⁺ T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或自然殺傷（NK）細(xì)胞中的TIM-3，均不影響腫瘤的生長(zhǎng)。根據(jù)這些結(jié)果，研究人員設(shè)想，TIM-3在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫中的作用可能主要通過髓細(xì)胞尤其是DCs介導(dǎo)。

為了進(jìn)一步研究，他們對(duì)腫瘤浸潤(rùn)性CD45⁺細(xì)胞（腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TILs））進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序分析（scRNA-seq）；利用流式細(xì)胞術(shù)，分析來自MC38卵磷脂的CD45⁺白細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)腫瘤中DC1s和遷移型DCs（migDCs）的TIM-3高度表達(dá)。在特異性敲除DCs中的TIM-3后，觀察到腫瘤生長(zhǎng)顯著減少。研究人員平行比較了樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞上TIM-3的缺失，發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞群中TIM-3的缺失導(dǎo)致對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的顯著抑制。他們?cè)u(píng)估了腫瘤內(nèi)DC1和migDCs上細(xì)胞因子、趨化因子、共抑制和共刺激分子的表達(dá)，但未發(fā)現(xiàn)實(shí)質(zhì)性變化。這些結(jié)果表明TIM-3通過調(diào)節(jié)DC功能來促進(jìn)抗腫瘤免疫中起主導(dǎo)作用。

圖1 scRNA-seq數(shù)據(jù)和流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果

研究人員使用三種不同的方法來抑制炎癥小體途徑：（1）一種干擾前IL-1β和前IL-18裂解的半胱天冬酶1抑制劑；(2）MCC950干擾炎癥小體復(fù)合蛋白ASC40的寡聚化；（3）抗IL-1β和抗IL-18阻斷抗體（抗IL-1β/IL-18）抑制下游效應(yīng)細(xì)胞因子。這些方法中的每一種都消除了Havcr2^cko中的保護(hù)性抗腫瘤免疫，其中抗IL-1β/IL-18具有最有效的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲除TIM-3所增強(qiáng)的抗腫瘤作用完全消失，CD8⁺ T細(xì)胞的功能增強(qiáng)效果也被消除。

圖2   DCs上TIM-3的缺失促進(jìn)炎癥小體激活。

TIM-3已被確定為AML中白血病干細(xì)胞的標(biāo)志物，在難治性AML患者中尤其高表達(dá)，因此，TIM-3已成為一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。新的數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，TIM-3阻斷治療急性髓細(xì)胞白血病和骨髓增生異常綜合征可誘導(dǎo)50–60%的應(yīng)答率，因此，將 TIM-3 阻斷作為治療其他檢查點(diǎn)抑制劑成功率有限的髓系腫瘤是一種較好的治療策略。總的來說，這些研究結(jié)果揭示了TIM-3在調(diào)節(jié)DC功能中的重要作用，并強(qiáng)調(diào)了TIM-3阻斷在釋放炎癥小體活性以增強(qiáng)抗腫瘤免疫方面的價(jià)值。

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