肝癌

肝細(xì)胞癌 (HCC) 約占原發(fā)性肝癌的 90%，是全球第四大流行癌癥。在北美和歐洲，HCC 主要由丙型肝炎病毒感染、飲酒或非酒精性脂肪性肝病（NASH）發(fā)展而來(lái)；然而，在東亞和非洲，乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是主要的病因。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群，是近年來(lái)免疫學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，其具有免疫應(yīng)答低下和免疫抑制兩大特征，通過(guò)“主動(dòng)”的方式抑制免疫系統(tǒng)――發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)作用。

Treg與NASH相關(guān)肝癌

長(zhǎng)期以來(lái)，一直觀察到Treg浸潤(rùn)到 HCC 患者腫瘤組織中的增加，并建議將其作為潛在的預(yù)后標(biāo)志物和治療干預(yù)目標(biāo)。然而，仍然缺乏對(duì)Treg在從NASH到HCC發(fā)展的癌前過(guò)程中作用的明確機(jī)制理解。2021年8月4日，美國(guó)俄亥俄州州立大學(xué)威斯納醫(yī)學(xué)中心的Allan Tsung和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院的Dean Tian及團(tuán)隊(duì)在《Journal of Hepatology》上發(fā)表的文章揭示了這一機(jī)制（圖1）^[1]。在該研究中，他們發(fā)現(xiàn)Treg和中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）在NASH-HCC的致癌作用中起著關(guān)鍵作用，并證明肝內(nèi) Treg 增加有助于NASH肝臟中HCC的發(fā)生和進(jìn)展。Treg受NETs調(diào)節(jié)，NETs促進(jìn)線粒體OXPHOS并促進(jìn)Treg從幼稚CD4+ T細(xì)胞分化。此外，幼稚CD4+ T細(xì)胞中NETs相關(guān)的代謝重編程需要toll樣受體4 (TLR4)。該研究表明NETs可以通過(guò)與NASH肝臟中的Treg相互作用來(lái)將適應(yīng)性免疫和先天免疫聯(lián)系起來(lái)，可作為NASH-HCC的潛在治療干預(yù)目標(biāo)。同時(shí)，研究者也發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了幾個(gè)新問(wèn)題，需要進(jìn)一步探索。例如，需要更多的研究來(lái)了解 NETs 結(jié)構(gòu)的哪些成分與 CD4+ T 細(xì)胞上的 TLR4 相互作用，理清下游通路的性質(zhì)；還需要做更多的工作來(lái)闡明 NETs 如何影響體內(nèi) Treg 抑制功能。

Treg與HBV相關(guān)肝癌

HBV感染是HCC發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，通常伴隨長(zhǎng)期慢性炎癥。HCC 的發(fā)病率隨著病毒載量和感染持續(xù)時(shí)間的增加而增加，表明這種慢性炎癥狀態(tài)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)不斷增加。 2021年9月12號(hào)，中國(guó)科學(xué)院大學(xué)生物物理研究所的Pengyuan Yang和中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的Fu-Sheng Wang及團(tuán)隊(duì)在《Journal of Hepatology》上發(fā)表的文章闡明了Treg在HBV+ HCC中的免疫抑制作用（圖2）^[2]。CC趨化因子受體 4 (CCR4) 在Treg和其他 T 輔助細(xì)胞上表達(dá)，與其配體CCL22和CCL17 結(jié)合，并且是介導(dǎo)Treg進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵趨化因子受體。CCR4+ Treg比CCR4-Treg具有更強(qiáng)的免疫抑制作用，其特點(diǎn)是具有PD-1+TCF1+干細(xì)胞樣特性，在HBV+HCC中介導(dǎo)免疫抑制和免疫逃逸。此外，在體外和體內(nèi)抑制 T 細(xì)胞功能方面，CCR4+ Tregs 比 CCR4- Tregs 更有效，這可能與上調(diào) TCF1、PD-1 和 CTLA-4 水平，并分泌更多免疫抑制細(xì)胞因子（如 IL -10 和 IL-35）有關(guān)。拮抗CCR4 能克服索拉非尼耐藥性，并通過(guò)特異性靶向腫瘤浸潤(rùn)性 Treg 以啟動(dòng) T 細(xì)胞再激活，使腫瘤對(duì)檢查點(diǎn)阻斷強(qiáng)烈敏感。而在2021年8月4號(hào)發(fā)表在《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》上的文章顯示癌癥患者 Treg 細(xì)胞上 CTLA-4 和 CD47 有著相似表達(dá)模式，CTLA-4和CD47與抗 CTLA-4×SIRPα異二聚體通過(guò)同時(shí)增強(qiáng)吃我信號(hào)和阻止不吃我信號(hào)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤內(nèi)Treg的雙重靶向選擇性消耗腫瘤內(nèi)Treg，進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)實(shí)體瘤的免疫力^[3]。這提示，靶向CCR4 可能是一種新的免疫治療策略，具有廣泛的應(yīng)用前景，可補(bǔ)充抗 HCC 的一線和二線藥物。

云克隆不僅可提供多種腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，包括腫瘤移植動(dòng)物模型、自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥檢測(cè)指標(biāo)及上述Treg介導(dǎo)免疫抑制通路（TLR4、CCR4、CCL22、CCL17、CTLA-4 、PD-1）相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行癌癥免疫治療相關(guān)研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Wang H, Zhang H, Wang Y, et al. Regulatory T cell and neutrophil extracellular trap interaction contributes to carcinogenesis in non-alcoholic steatohepatitis[J]. Journal of Hepatology, 2021, Aug 4:S0168-8278(21)01962-0.(IF=25.083)

[2] Gao Y, You M, Fu J, et al. Intratumoral stem-like CCR4+ regulatory T cells orchestrate the immunosuppressive microenvironment in HCC associated with hepatitis B[J]. Journal of Hepatology, 2021,DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.08.029.(IF=25.083)

[3] Zhang A, Ren Z, Tseng KF, et al. Dual targeting of CTLA-4 and CD47 on T cells promotes immunity against solid tumors[J] .Science Translational Medicine, 2021, 13: eabg8693.(IF=17.956)