能量攝入和能量消耗的持續(xù)失衡導(dǎo)致了肥胖，進(jìn)而導(dǎo)致一種稱為代謝綜合征的常見疾病，并伴有各種合并癥，包括2型糖尿病、高血壓、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、心血管疾病和癌癥。全球有19億成年人超重，6億人肥胖，預(yù)計(jì)到2030年全球 51% 的人口將肥胖。因此，肥胖癥是一個(gè)主要的全球健康問題，其發(fā)病率越來越令人擔(dān)憂。

肥胖治療新靶點(diǎn)

盡管研究者們努力尋找安全、有效的肥胖治療方法，但目前的選擇是有限的，這主要是由于對(duì)脂肪積累的病理生理學(xué)和機(jī)制的了解不足。此外，由于嚴(yán)重的副作用，許多治療劑已被撤回。減肥手術(shù)是減輕體重的最有效選擇，但由于存在手術(shù)并發(fā)癥、死亡和再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，因此僅限于病態(tài)肥胖患者。迫切需要更多地了解所涉及的機(jī)制，以找到促進(jìn)減肥和改善代謝綜合征的新候選藥物。

1.肝因子妊娠區(qū)蛋白（PZP）通過激活棕色脂肪組織控制飲食誘導(dǎo)的產(chǎn)熱

間歇性禁食 (IF) 作為減肥的飲食干預(yù)措施，主要通過增加能量消耗來發(fā)揮作用。全身能量平衡的器官間串?dāng)_，特別是棕色脂肪組織（BAT）激活介導(dǎo)的抗肥胖，是減肥領(lǐng)域的一個(gè)新前沿。2021年9月13日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所Wanzhu Jin及團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》上發(fā)表文章定義了一個(gè)以前未被認(rèn)識(shí)的跨器官通信系統(tǒng)，即 IF 通過肝臟與BAT 相互作用改善全身代謝，這對(duì)于 IF 誘導(dǎo)的代謝重塑至關(guān)重要^[1]。他們發(fā)現(xiàn)禁食再進(jìn)食信號(hào)誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生PZP并將其釋放到循環(huán)中，隨后GRP78易位到 BAT 中的細(xì)胞表面。PZP-GRP78 相互作用通過 p38 MAPK-ATF2 信號(hào)促進(jìn) UCP1 表達(dá)，促進(jìn)BAT產(chǎn)熱（圖1）。需要進(jìn)一步的臨床研究來探索 PZP 的治療潛力，以開發(fā)治療肥胖和相關(guān)疾病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。

2.Bmal1缺乏可預(yù)防高脂喂養(yǎng)引起的肥胖

為了闡明肥胖及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制，來自比利時(shí)布魯塞爾魯汶大學(xué)的Eleonore Maury團(tuán)隊(duì)研究了人體脂肪組織中生物鐘和 NF-κB 通路之間的相互作用^[2]。他們發(fā)現(xiàn)肥胖患者的網(wǎng)膜脂肪的生物鐘功能受損。NF-κB 與 BMAL1 競(jìng)爭某些靶標(biāo)的轉(zhuǎn)錄控制。肥胖會(huì)在人類網(wǎng)膜脂肪中重新定位全基因組的 BMAL1 占有率，從而改變參與代謝炎癥和脂肪組織重塑的眾多靶基因的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致生物鐘功能障礙。這種障礙可通過抑制 NF-κB 與代謝受損一起得到糾正。此外，廣州中醫(yī)藥大學(xué)的 Baojian Wu團(tuán)隊(duì)于2021年9月7日發(fā)表在《Nature Communications》上的文章報(bào)告了腸道生物鐘在能量穩(wěn)態(tài)中的作用^[3]。他們展示了在腸道中特異性缺失 Bmal1 的小鼠在日常飲食中具有正常的表型，而在高脂肪飲食（HFD）中，這類小鼠可防止肥胖和相關(guān)異常（如高脂血癥和脂肪肝）的發(fā)展（圖2）。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，BMAL1 通過直接結(jié)合啟動(dòng)子中的 E-box 反式激活 Dgat2 基因（編碼三酰甘油合成酶 DGAT2），從而促進(jìn)膳食脂肪吸收。此外，SR9009 靶向 REV-ERBα/BMAL1可改善 HFD 誘導(dǎo)的小鼠肥胖。這些研究表明靶向BMAL1可能是治療由過量脂肪攝入引起的代謝疾病的一種有前景的方法。

3.抑制脂肪細(xì)胞中IL-17A軸可抑制飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖和代謝紊亂

來自西班牙國家癌癥研究中心的Nabil Djouder?及團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Nature Metabolism》上的文章顯示^[4]，通過地高辛抑制RORγt 介導(dǎo)的白細(xì)胞介素 17A（ IL-17A）生成或通過普遍缺失 IL-17 受體 A（IL17RA）來消除小鼠的IL-17A軸，抑制飲食誘導(dǎo)肥胖 (DIO) 和代謝紊亂，并促進(jìn)脂肪組織褐變、產(chǎn)熱和能量消耗。響應(yīng) DIO 產(chǎn)生的 IL-17A 以 CDK5 依賴性方式誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞中 Ser273 位點(diǎn)的 PPARγ磷酸化，從而改變致糖尿病和肥胖基因的表達(dá)，這與病態(tài)肥胖個(gè)體白色脂肪組織中的 IL-17A 信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)（圖3）。這提示針對(duì) IL-17A 軸可能是一種有效的抗肥胖策略。

云克隆不僅可提供多種代謝紊亂疾病動(dòng)物模型，涵蓋糖尿病、高尿酸、高血糖、非酒精性脂肪肝等常見疾病。還具有各類代謝紊亂檢測(cè)指標(biāo)及上述肥胖治療新靶點(diǎn)（PZP、GRP78、UCP1、NF-κB、BMAL1、IL-17A、PPARγ）相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行代謝紊亂疾病治療相關(guān)研究。                              

參考文獻(xiàn)

[1] Lin J, Jiang X, Dong M, et al. Hepatokine Pregnancy Zone Protein Governs the Diet-Induced Thermogenesis Through Activating Brown Adipose Tissue[J]. Adv Sci (Weinh), 2021, Sep 13: e2101991.(IF=16.806)

[2] Maury E, Navez B, Brichard SM. Circadian clock dysfunction in human omental fat links obesity to metabolic inflammation[J]. Nat Commun, 2021, 12: 2388.(IF=14.919)

[3] Yu F, Wang Z, Zhang T, et al. Deficiency of intestinal Bmal1 prevents obesity induced by high-fat feeding[J]. Nat Commun, 2021, 12: 5323.(IF=14.919)

[4] Teijeiro A, Garrido A, Ferre A, et al. Inhibition of the IL-17A axis in adipocytes suppresses diet-induced obesity and metabolic disorders in mice[J]. Nat Metab, 2021, 3(4): 496-512.(IF=13.511)