2021年9月17日，武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院Hongliang Li團(tuán)隊(duì)在《Cell Metabolism》上發(fā)表題為“Pharmacological inhibition of arachidonate 12-lipoxygenase ameliorates myocardial ischemiareperfusion injury in multiple species”的文章。該研究表明花生四烯酸 12-脂肪氧化酶(ALOX12)是心肌缺血再灌注(MIR)后心臟中一種新型的AMPK上游調(diào)節(jié)劑，可作為治療心肌再灌注損傷的保守治療靶點(diǎn)。

在這篇文章中，云克隆ELISA試劑盒【肌鈣蛋白T(TNT)檢測(cè)試劑盒（酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法），SEB820Hu、SEB820Mu、SEB820-Si；心肌肌鈣蛋白I(cTnI)檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法)，SEA478Mu、SEA478Po；心肌肌鈣蛋白T(TNNT2)檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法)，SED232Po；白介素1β(IL1b)檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法)，SEA563Si；單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP1)檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法)，SEA087Si】受到科研工作者的認(rèn)可，榮登優(yōu)秀國(guó)際期刊。

血運(yùn)重建治療已成為治療急性心肌梗死(MI)患者的標(biāo)準(zhǔn)程序。然而，這種血運(yùn)重建過程中的缺血再灌注(IR)損傷會(huì)導(dǎo)致額外的心肌細(xì)胞死亡和對(duì)心肌的永久性結(jié)構(gòu)損傷。盡管通過經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)或溶栓治療及時(shí)和全面血運(yùn)重建，但MI后1年死亡率仍為7%，其中高達(dá)22%的人會(huì)發(fā)展為心力衰竭。到目前為止，還沒有針對(duì)IR損傷開發(fā)出藥物干預(yù)措施，因此，它仍然是一個(gè)主要的未滿足的臨床需求。

首先，為了確定再灌注損傷的基本調(diào)節(jié)因子，作者在血運(yùn)重建前后對(duì)個(gè)體血漿進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，并確定血運(yùn)重建后ALOX12依賴性12-HETE的顯著積累。進(jìn)一步對(duì)ALOX12免疫沉淀復(fù)合物進(jìn)行了免疫沉淀質(zhì)譜，并鑒定了相互作用蛋白中的去泛素化酶，發(fā)現(xiàn)只有USP10增加ALOX12蛋白表達(dá)。USP10以劑量依賴性方式增加ALOX12表達(dá)，而USP10敲低在很大程度上消除了心肌細(xì)胞中缺氧復(fù)氧誘導(dǎo)的ALOX12上調(diào)。

其次，為了直接評(píng)估ALOX12在MIR誘導(dǎo)的損傷中的潛在致病作用，作者對(duì)ALOX12-null (ALOX12-KO)小鼠進(jìn)行1小時(shí)缺血后再灌注。與WT組相比，ALOX12-KO小鼠的心臟功能顯著保留。為了進(jìn)一步證明ALOX12在MIR期間心肌細(xì)胞中的細(xì)胞自主作用，作者生成了心肌細(xì)胞特異性ALOX12轉(zhuǎn)基因小鼠，導(dǎo)致心臟中ALOX12表達(dá)升高以及血清和心臟組織中12-HETE水平升高。ALOX12過表達(dá)進(jìn)一步加劇MIR后小鼠心肌功能障礙、梗死面積、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞死亡和纖維化。考慮到 ALOX12在MIR 誘導(dǎo)的損傷中的關(guān)鍵作用，作者探討對(duì)ALOX12的藥理學(xué)抑制在保護(hù)再灌注誘導(dǎo)的心臟損傷方面的作用。與對(duì)照組相比，ML355(ALOX12 特異性抑制劑)治療MIR小鼠、豬和猴發(fā)揮顯著的心臟保護(hù)作用，并未在ALOX12 -KO小鼠中賦予任何額外的心臟保護(hù)作用。

最后，作者研究了ALOX12影響的心肌再灌注損傷的潛在機(jī)制，發(fā)現(xiàn)AMPK信號(hào)與ALOX12中斷或過度表達(dá)的相關(guān)性最高。AMPK活性因ALOX12缺失而顯著增加，但在完整心臟和原代心肌細(xì)胞中因ALOX12過表達(dá)而減弱。更重要的是，敲除ALOX12對(duì)心臟功能障礙、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞死亡和再灌注后纖維化的改善作用在很大程度上被AMPKα2(AMPK的主要亞基)消融逆轉(zhuǎn)。此外，當(dāng) AMPKα2耗盡時(shí)，ML355沒有表現(xiàn)出進(jìn)一步的心臟保護(hù)作用。進(jìn)一步分析顯示，ALOX12通過NEDD4介導(dǎo)的TAK1降解抑制AMPK，而ML355通過破壞ALOX12與TAK1-AMPK信號(hào)復(fù)合物的相互作用發(fā)揮作用。總之，該研究表明ALOX12的早期誘導(dǎo)是MIR損傷的一種高度保守的分子和代謝啟動(dòng)劑和強(qiáng)有力的驅(qū)動(dòng)因素。ALOX12對(duì)AMPK活性的非酶促抑制作用極大地促進(jìn)了其對(duì)再灌注后損傷和重塑的有效影響。因此，ALOX12介導(dǎo)的代謝和信號(hào)調(diào)節(jié)抑制劑可能是預(yù)防MIR相關(guān)損傷的潛在治療方法。

心血管系統(tǒng)是以心臟以及血管系統(tǒng)為主體，構(gòu)成運(yùn)輸血液的系統(tǒng)，心血管活動(dòng)能在機(jī)體的神經(jīng)和體液調(diào)解下，改變心排血量和外周阻力，協(xié)調(diào)各器官組織之間的血流分配，以滿足各器官組織對(duì)血流量的需要。心臟和血管的形成、發(fā)育以及對(duì)損傷的修復(fù)、衰老都受多個(gè)系統(tǒng)公共調(diào)節(jié)，一旦這些調(diào)節(jié)系統(tǒng)出現(xiàn)混亂，勢(shì)必會(huì)造成心臟和血管細(xì)胞代謝紊亂，造成包括心血管疾病的發(fā)生。據(jù)現(xiàn)在的研究表明，與心血管相關(guān)的信號(hào)通路有很多，常見的通路大致有以下幾條：1、eNOS/NO信號(hào)通路：一氧化氮(nitric oxide, NO)作為一種信號(hào)分子,在生理活動(dòng)具有血壓調(diào)節(jié)、血管張力維持、免疫系統(tǒng)調(diào)控等作用，其在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。NO產(chǎn)生異常是多種心血管疾病的誘因。內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)作為誘導(dǎo)合成NO的限速酶，起到主要調(diào)控作用。2、Hippo-YAP信號(hào)通路：細(xì)胞增殖和凋亡過程中起重要調(diào)控作用, 核心成員包括YAP等蛋白；3、IL-33/ST2信號(hào)通路：可溶性ST2蛋白(sST2)是IL-1受體家族的成員，可阻斷IL-33抗心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化的作用,導(dǎo)致心肌重構(gòu)。4、mTOR信號(hào)通路：mTOR激酶對(duì)于發(fā)育時(shí)期及出生后時(shí)期心肌細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)及生長(zhǎng)具有重要的調(diào)節(jié)作用。5、NOTCH信號(hào)通路；Notch信號(hào)的傳遞可在多種過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，例如血管發(fā)生、肌發(fā)生、神經(jīng)生成和發(fā)生及造血，并且決定不同組織中各種細(xì)胞類型的生長(zhǎng)、分化和存活。