心血管系統(tǒng)由心臟和血管共同組成，心臟將血液輸送至全身動(dòng)脈，經(jīng)由毛細(xì)血管進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧氣、代謝廢物等交換后流入靜脈，由全身靜脈輸送回心臟完成循環(huán)。當(dāng)心臟和與之相連的血管出現(xiàn)病變，則稱為心血管疾病，包括心臟供血不足、心律失常、心肌肥厚、心臟血管疾病等，均可影響心血管系統(tǒng)的功能。

巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是機(jī)體固有免疫的重要組成細(xì)胞，廣泛存在于包括心臟在內(nèi)的組織結(jié)構(gòu)中，在機(jī)體發(fā)育、生理穩(wěn)態(tài)、組織修復(fù)和重構(gòu)、免疫應(yīng)答等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。心臟巨噬細(xì)胞具有異質(zhì)性，在心臟發(fā)育的不同階段或不同生理病理狀態(tài)下具有不同的功能作用。

1. 巨噬細(xì)胞與心臟適應(yīng)性生長(zhǎng)

心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)和心臟質(zhì)量的增加對(duì)于承受高血壓壓力是必不可少的。2021年8月，加拿大多倫多綜合醫(yī)院研究所Slava Epelman團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《Immunity》上的文章報(bào)道高血壓驅(qū)動(dòng)心臟駐留巨噬細(xì)胞（RM）選擇性原位增殖和轉(zhuǎn)錄激活，與適應(yīng)性心肌細(xì)胞生長(zhǎng)直接相關(guān)^[1]。在高血壓期間，RM的誘導(dǎo)消融或 RM 衍生的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1） 的選擇性缺失抑制適應(yīng)性心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)，心臟質(zhì)量未能增加，從而導(dǎo)致心臟功能障礙（圖1）。這些數(shù)據(jù)揭示了心臟 RM 衍生的 IGF-1 在介導(dǎo)高血壓期間心臟適應(yīng)性生長(zhǎng)中的重要作用。

圖1. RM衍生的IGF-1 的選擇性丟失消除心臟對(duì)應(yīng)激的適應(yīng)性生長(zhǎng)

2. 巨噬細(xì)胞與慢性心力衰竭

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)單核細(xì)胞來(lái)源的C-C趨化因子受體2陽(yáng)性(CCR2+)巨噬細(xì)胞調(diào)控心肌炎癥和心衰發(fā)病。相對(duì)而言，對(duì)組織駐留CCR2-巨噬細(xì)胞的功能知之甚少。2021年7月，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kory J. Lavine團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《Immunity》上的文章確定了CCR2-巨噬細(xì)胞在慢性心力衰竭中的重要作用^[2]。他們證明CCR2-巨噬細(xì)胞通過(guò)在大血管和微血管水平促進(jìn)左心室擴(kuò)大和冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)擴(kuò)張，在心臟收縮力降低的情況下保持足夠的心輸出量。CCR2-巨噬細(xì)胞通過(guò)粘著斑復(fù)合物與鄰近的心肌細(xì)胞穩(wěn)定地相互作用并感知機(jī)械拉伸，機(jī)械拉伸可以刺激促血管生成生長(zhǎng)因子的表達(dá)，這一過(guò)程依賴于TRPV4（圖2）。這些發(fā)現(xiàn)確立了組織駐留巨噬細(xì)胞在適應(yīng)性心臟重塑中的作用，并暗示了機(jī)械傳感在心臟巨噬細(xì)胞激活中的作用。

圖2. 駐留CCR2-巨噬細(xì)胞介導(dǎo)適應(yīng)性心肌重塑

3. 巨噬細(xì)胞與主動(dòng)脈瘤和夾層

主動(dòng)脈瘤和夾層（AAD）是高危心血管疾病，尚無(wú)有效治愈方法。2021年9月17日，北京大學(xué)Lemin Zheng和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院Daowen Wang團(tuán)隊(duì)聯(lián)合發(fā)表在《European Heart Journal》上的文章證明了琥珀酸在 AAD 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，并且有可能用作新的診斷生物標(biāo)志物^[3]。巨噬細(xì)胞在 AAD 組織中積累，并可能在 AAD 期間將琥珀酸釋放到血液中，導(dǎo)致血漿琥珀酸水平升高，進(jìn)而加劇 AAD 的進(jìn)展。p38α-CREB-OGDH軸調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中琥珀酸的產(chǎn)生，敲除 p38α 可以抑制 AAD 的進(jìn)展（圖3）。這些數(shù)據(jù)為將琥珀酸相關(guān)通路作為 AAD 治療的新靶點(diǎn)提供了依據(jù)。

圖3. 巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的琥珀酸促進(jìn)主動(dòng)脈瘤和夾層進(jìn)展

云克隆不僅可提供多種心血管系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型，涵蓋高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭等常見(jiàn)疾病。還具有各類心血管系統(tǒng)疾病檢測(cè)指標(biāo)及上述研究中涉及的蛋白（LGF-1、TRPV、CCR2、CREB、OGDH），可助力廣大科研工作者進(jìn)行心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Zaman R, Hamidzada H, Kantores C, et al. Selective loss of resident macrophage-derived insulin-like growth factor-1 abolishes adaptive cardiac growth to stress[J]. Immunity, 2021, 54(9): 2057-2071.(IF=31.745)

[2] Wong NR, Mohan J, Kopecky BJ, et al. Resident cardiac macrophages mediate adaptive myocardial remodeling[J]. Immunity, 2021, 54(9): 2072-2088.(IF=31.745)

[3] Cui H, Chen Y, Li K, et al. Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection.[J] .Eur Heart J, 2021: ehab605.(IF=29.983)