BRD4 是一種轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，在胚胎發(fā)生和癌癥發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。作為溴結(jié)構(gòu)域和末端外結(jié)構(gòu)域 (BET) 家族的成員，BRD4 的特征在于具有兩個(gè)串聯(lián)溴結(jié)構(gòu)域（BD1、BD2）。BDs 結(jié)合靶蛋白（包括組蛋白）上的乙?；嚢彼釟埢蚨鴮哂卸鄠€(gè)乙?；瘹埢牡鞍踪|(zhì)的親和力更高。BRD4與染色質(zhì)上的超乙?；M蛋白區(qū)域相互作用，在轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控元件上積累并在起始和延伸步驟中促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。

BRD4與癌癥

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）是一種具有快速進(jìn)展和高死亡率的實(shí)體惡性腫瘤，占兒科人群腫瘤相關(guān)死亡的 15% 以上，而其潛在的機(jī)制和治療方法仍然難以捉摸。近期，華中科技大學(xué)Qiangsong Tong團(tuán)隊(duì)于《Molecular Cancer》上發(fā)表的文章報(bào)道在NB細(xì)胞中鑒定了一種新的CUT 樣同源框1蛋白 (p113)^[1]。p113 與 Zuotin 相關(guān)因子 1 (ZRF1) 和BRD4相互作用形成轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合物，并介導(dǎo) ZRF1/BRD4 的反式激活以上調(diào)脂肪醛轉(zhuǎn)化為脂肪酸、脂肪酸 β-氧化和線粒體復(fù)合物 I 活性必需的 ALDH3A1、NDUFA1 和 NDUFAF5。阻斷 p113-ZRF1的相互作用可抑制 NB 細(xì)胞的腫瘤發(fā)生和侵襲性（圖1）。揭示p113/ZRF1/BRD4 軸可作為 NB 進(jìn)展的潛在治療靶點(diǎn)?；贐RD4在癌癥發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，癌癥治療的 BET 抑制劑的開發(fā)成為熱點(diǎn)。然而，BET 抑制劑耐藥性經(jīng)常出現(xiàn)在各種癌癥類型中。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院的Xiao-Jian Wu團(tuán)隊(duì)和新加坡基因組研究所的Qiang Yu團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上聯(lián)合發(fā)表的文章報(bào)道在結(jié)直腸癌中癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞激活的基質(zhì)信號誘導(dǎo) BRD4 磷酸化，導(dǎo)致 BRD4 穩(wěn)定^[2]。BRD4的磷酸化也顯示出與染色質(zhì)的結(jié)合增加，與 BET 抑制劑的結(jié)合減少，導(dǎo)致對 BET 抑制劑的抗性（圖2）。進(jìn)一步研究表明，BRD4 磷酸化促進(jìn)與 STAT3 的相互作用，通過同時(shí)結(jié)合增強(qiáng)子和超級增強(qiáng)子來誘導(dǎo)染色質(zhì)重塑，支持促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)錄程序。該研究揭示BRD4激活和BET抑制劑耐藥性的機(jī)制，為制定更有效治療癌癥的策略提供基本原理。

                                                                                                  圖1. p113、ZRF1、BRD4相互作用激活靶基因示意圖

                                                                                                   圖2. BRD4的磷酸化調(diào)節(jié)其與染色質(zhì)和BET抑制劑的結(jié)合

BRD4與神經(jīng)嵴分化

神經(jīng)嵴對幾種外胚層和中胚層組織的發(fā)育至關(guān)重要。神經(jīng)嵴分化受損通常會導(dǎo)致心臟流出道形態(tài)發(fā)生缺陷、腭裂和顱面異常。因此，確定神經(jīng)嵴分化背后的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和分子決定因素將有助于了解神經(jīng)嵴和相關(guān)疾病。2021年10月，美國賓夕法尼亞大學(xué)Rajan Jain團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《Nature Genetics》上的文章發(fā)現(xiàn)BRD4在基因組折疊中的作用，并利用它來了解基因組折疊在神經(jīng)嵴祖細(xì)胞分化中的重要性^[3]。神經(jīng)嵴中的BRD4缺失導(dǎo)致黏連蛋白病樣表型。BRD4 與 NIPBL（一種粘連蛋白激動(dòng)劑）相互作用，BRD4 耗盡或 BRD4-NIPBL 相互作用的喪失會降低 NIPBL 的占有率，進(jìn)而會導(dǎo)致基因組折疊和環(huán)擠出受損，阻礙神經(jīng)嵴分化為平滑?。▓D3）?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)揭示BRD4編排基因組折疊并說明平衡黏連蛋白活性與神經(jīng)嵴分化的相關(guān)性。

                                                                                       圖3. BRD4穩(wěn)定NIPBL在染色質(zhì)上的作用機(jī)制，以維持染色質(zhì)相互作用和環(huán)擠出示意圖

BRD4 與CD8 T 細(xì)胞分化

為應(yīng)對感染，病原體特異性CD8 T細(xì)胞分化為功能多樣的效應(yīng)和記憶T細(xì)胞群，這對于解決疾病和提供持久的免疫力至關(guān)重要。加州大學(xué)圣地亞哥分校Ananda W. Goldrath團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《Journal of Experimental Medicine》上的文章揭示BRD4 在感染期間對效應(yīng)CD8 T細(xì)胞分化和維持的重要作用^[4]。BRD4可結(jié)合對效應(yīng)T細(xì)胞分化至關(guān)重要的多種調(diào)控區(qū)域，并在體內(nèi)控制末端效應(yīng)特異性超增強(qiáng)子的轉(zhuǎn)錄活性（圖4）。誘導(dǎo)的BRD4缺失或小分子介導(dǎo)的BET抑制會損害末端效應(yīng)T細(xì)胞表型的維持。BRD4 也是小鼠模型腫瘤微環(huán)境中CD8 T細(xì)胞終末分化所必需的，表明其對免疫療法有影響。這些數(shù)據(jù)揭示了BRD4 在協(xié)調(diào)順式調(diào)節(jié)元件的活性以控制 CD8 T 細(xì)胞命運(yùn)和譜系穩(wěn)定性方面的作用，有望為控制感染和惡性腫瘤的疫苗接種或免疫治療方法提供希望。

                                                                                        圖4. BRD4結(jié)合指定基因協(xié)調(diào)效應(yīng)CD8 T細(xì)胞分化

參考文獻(xiàn)

[1]Yang F, Hu A, Guo Y, et al. p113 isoform encoded by CUX1 circular RNA drives tumor progression via facilitating ZRF1/BRD4 transactivation[J]. Mol Cancer, 2021, 20(1): 123.(IF=27.401)

[2]Wang W, Tang YA, Xiao Q, et al. Stromal induction of BRD4 phosphorylation Results in Chromatin Remodeling and BET inhibitor Resistance in Colorectal Cancer[J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 4441.(IF=14.919)

[3]Linares-Saldana R, Kim W, Bolar NA, et al. BRD4 orchestrates genome folding to promote neural crest differentiation[J]. Nat Genet, 2021, 53(10): 1480-1492.(IF=38.330)

[4]Milner JJ, Toma C, Quon S, et al. Bromodomain protein BRD4 directs and sustains CD8 T cell differentiation during infection[J]. J Exp Med, 2021, 218(8):e20202512.(IF=14.307)

云克隆不僅可提供相關(guān)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，如多種腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型、腹腔感染模型等，還開發(fā)了BRD4蛋白及疾病檢測指標(biāo)相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行BRD4蛋白功能相關(guān)研究。