乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤。由于早期診斷和綜合治療策略的進(jìn)步，乳腺癌患者的預(yù)后已得到改善?；谌N關(guān)鍵蛋白質(zhì)[雌激素受體 (ER)、孕激素受體 (PR) 和人類表皮生長(zhǎng)因子受體 2 (HER2/ERBB2)]的存在與否，該疾病已分為不同的亞型。其中，ER、PR和 HER2/ERBB2表達(dá)陰性的三陰性乳腺癌 (TNBC) 是目前乳腺癌治療中最棘手的一種。

TNBC治療新策略

與其他乳腺癌亞型相比，TNBC具有多種侵襲性臨床特征，包括高轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率、低存活率和高乳腺腫瘤起始細(xì)胞群體。由于缺乏特定的治療靶點(diǎn)，尋找一種可靠有效的 TNBC 治療策略顯得極為緊迫。此外，TNBC轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也在增加，大約90%的癌癥相關(guān)死亡歸因于轉(zhuǎn)移。因此，對(duì)TNBC的分子異質(zhì)性進(jìn)行系統(tǒng)和深入的研究，有助于探索更有效的轉(zhuǎn)移靶向藥物以改善患者預(yù)后。

1. 脂肪酸氧化是調(diào)節(jié)細(xì)胞可塑性以促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移的藥物途徑

上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 賦予癌癥細(xì)胞干細(xì)胞樣特性，增強(qiáng)致瘤性和耐藥性，而間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化 (MET) 可逆轉(zhuǎn)這些表型。來(lái)自新加坡基因組研究所的Wai Leong Tam團(tuán)隊(duì)使用高通量化學(xué)文庫(kù)篩選，發(fā)現(xiàn)類視黃醇是 MET 的有效促進(jìn)劑，可抑制基底樣乳腺癌的致瘤性^[1]。類視黃醇結(jié)合同源核受體，靶向脂質(zhì)代謝基因，從而將間充質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)中用于β-氧化的脂肪酸重新導(dǎo)向上皮細(xì)胞狀態(tài)中以脂質(zhì)儲(chǔ)存(圖1)。介導(dǎo)這一通路的關(guān)鍵代謝酶的中斷會(huì)抑制 MET。相反，對(duì)脂肪酸氧化的干擾會(huì)重新引導(dǎo)脂肪酸流動(dòng)并促進(jìn)更多的上皮細(xì)胞表型，從而阻止動(dòng)物模型中 EMT 驅(qū)動(dòng)的乳腺癌轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果為靶向特定細(xì)胞狀態(tài)的抗代謝物治療策略開(kāi)辟新途徑。

                                                                                                      圖1 脂肪酸代謝的重組支持細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變

2. 布比卡因納米顆粒靶向腫瘤微環(huán)境中的神經(jīng)元可減少乳腺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移

腫瘤微環(huán)境中的神經(jīng)元促進(jìn)癌癥進(jìn)展，其局部靶向具有潛在的臨床益處。以色列理工學(xué)院化學(xué)工程系的Avi Schroeder團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了裝載有非阿片類鎮(zhèn)痛劑布比卡因的聚乙二醇化脂質(zhì)納米顆粒，以靶向乳腺癌腫瘤內(nèi)的神經(jīng)元并抑制神經(jīng)與癌癥之間的串?dāng)_^[2]。他們證明TNBC細(xì)胞 (4T1) 和神經(jīng)元之間的信號(hào)傳導(dǎo)涉及刺激神經(jīng)突生長(zhǎng)的細(xì)胞因子的分泌。神經(jīng)元通過(guò)分泌神經(jīng)遞質(zhì)刺激 4T1 增殖、遷移和存活。布比卡因抑制神經(jīng)突生長(zhǎng)和癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制癌細(xì)胞活力(圖2)。在體內(nèi)，靜脈注射布比卡因納米顆粒抑制原位TNBC腫瘤中的神經(jīng)元，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移性傳播。這項(xiàng)研究表明，使用非阿片類麻醉劑納米粒子靶向腫瘤組織中的神經(jīng)是一種潛在的新臨床方法，可以改善TNBC治療。

                                                                                         圖2 使用負(fù)載布比卡因脂質(zhì)納米顆粒抑制神經(jīng)/癌癥的交互作用，抑制腫瘤生長(zhǎng)

3. ALDH1A1活性在腫瘤起始細(xì)胞重塑髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展

腫瘤起始細(xì)胞 (TIC) 與腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)。醛脫氫酶 1A1 (ALDH1A1) 是許多癌癥（包括乳腺癌）中的 TIC 標(biāo)志物。復(fù)旦大學(xué)上海腫瘤中心的Suling Liu團(tuán)隊(duì)證明 ALDH1A1 酶活性促進(jìn)乳腺腫瘤生長(zhǎng)^[3](圖3)。從機(jī)制上講，ALDH1A1 降低乳腺癌細(xì)胞內(nèi) pH 值以促進(jìn) TAK1 的磷酸化，激活 NFκB 信號(hào)，并增加粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的分泌，從而導(dǎo)致髓源性抑制細(xì)胞擴(kuò)增和免疫抑制。此外，ALDH1A1 抑制劑雙硫侖和化療藥物吉西他濱通過(guò)清除 ALDH+ TIC 和激活 T 細(xì)胞免疫協(xié)同抑制乳腺腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)闡明了活躍的 ALDH1A1 如何調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)以促進(jìn)腫瘤發(fā)展，突出了惡性乳腺癌的新治療策略。

                                                                                              圖3 ALDH1A1通過(guò)酶活性增加ALDH+ TICs，促進(jìn)乳腺腫瘤的發(fā)生 

參考文獻(xiàn)

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云克隆不僅可提供多種腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，包括腫瘤移植動(dòng)物模型、自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型等，涵蓋常見(jiàn)腫瘤研究。還具有各類癌癥檢測(cè)指標(biāo)及上述ALDH1A1通路相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行癌癥相關(guān)研究。