腫瘤免疫是基于腫瘤的抗原性和機(jī)體的免疫功能，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生免疫應(yīng)答的過程。抗腫瘤免疫治療可通過激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。

抗腫瘤免疫提高腫瘤治療效果

放射治療和化學(xué)治療是沿用已久的腫瘤常規(guī)治療方法，但這兩種治療方法均不能將腫瘤細(xì)胞完全消滅。那些最后幸存的瘤細(xì)胞，需要依靠機(jī)體的免疫系統(tǒng)去處理。因此，探尋機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制對(duì)改善腫瘤治療具有重要意義。

1. ZBP1-MLKL通過激活STING通路增強(qiáng)輻射誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫

壞死性凋亡是一種調(diào)節(jié)性壞死，參與腫瘤發(fā)展和死亡細(xì)胞免疫原性。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫研究所的Liufu Deng及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)受輻射的腫瘤細(xì)胞中的 ZBP1-MLKL 壞死性級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)于抗腫瘤免疫至關(guān)重要^[1]。從機(jī)制上講，ZBP1-MLKL 壞死性級(jí)聯(lián)誘導(dǎo)細(xì)胞質(zhì) DNA 積累，進(jìn)而自主激活 cGAS-STING 信號(hào)，從而在這兩種途徑之間形成正反饋回路以驅(qū)動(dòng)持續(xù)炎癥(圖1)。此外，caspase-8 的消融通過激活 MLKL 增強(qiáng)了 STING 通路的激活和輻射的抗腫瘤作用。這些結(jié)果表明ZBP1-MLKL 壞死性凋亡信號(hào)通過與腫瘤細(xì)胞內(nèi)在 STING 通路的相互作用，最大限度地提高了輻射誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫改善放療結(jié)果。

                                                                                         圖1 ZBP1-MLKL壞死級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)放療后腫瘤STING通路的激活

2. 微環(huán)境 IL-6 抑制細(xì)胞毒性化療產(chǎn)生的抗癌免疫反應(yīng)

細(xì)胞毒性化療藥物主要通過 DNA 損傷誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用，這些藥物引起的炎癥可以刺激抗癌免疫反應(yīng)。David H. Koch綜合癌癥研究所的Michael T. Hemann及其團(tuán)隊(duì)的研究表明腫瘤微環(huán)境通過產(chǎn)生細(xì)胞因子 IL-6 抑制了化療誘導(dǎo)的抗癌免疫^[2]?；熕幬锇⒚顾乜赏ㄟ^誘導(dǎo) CD8+ T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗癌免疫治愈 IL-6 缺陷荷瘤小鼠(圖2)，同時(shí)適度延長野生型荷瘤小鼠的壽命。這表明IL-6 是基因毒性應(yīng)激誘導(dǎo)的抗癌免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，其抑制作用可以將癌細(xì)胞清除從主要凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咴?，促進(jìn)和維持持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

                                                                                           圖2 阿霉素治療IL-6 KO白血病小鼠后產(chǎn)生T細(xì)胞依賴的抗腫瘤免疫

3. 組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶缺失通過改變STAT1/STAT3 磷酸化增強(qiáng)抗腫瘤 T 細(xì)胞免疫

組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（TG2）是一種在癌細(xì)胞中過度表達(dá)的酶，可促進(jìn)轉(zhuǎn)移和化療耐藥。西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科Daniela Matei及其團(tuán)隊(duì)通過使用 TG2-/- 同系卵巢癌小鼠模型，觀察到宿主TG2缺失延遲了腫瘤生長和腹水積聚，并導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞浸潤增加，腹腔液中髓細(xì)胞數(shù)量減少^[3]。從機(jī)制上講，缺乏 TG2 會(huì)增強(qiáng)促進(jìn) T 細(xì)胞活化的信號(hào)，增加細(xì)胞因子誘導(dǎo)的 STAT1 和減弱 T 細(xì)胞中的 STAT3 磷酸化(圖3)。響應(yīng) TG2 缺失引起的更強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，腹膜內(nèi)生長的癌細(xì)胞表現(xiàn)出干擾素-γ響應(yīng)基因特征并經(jīng)歷細(xì)胞凋亡。這些數(shù)據(jù)提示 TG2 作為抗腫瘤 T 細(xì)胞免疫的衰減劑，是一種新的免疫調(diào)節(jié)靶標(biāo)。

                                                                                                       圖3 腫瘤微環(huán)境中TG2表達(dá)對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響

4. GABA 引發(fā) IL-10+ 巨噬細(xì)胞以限制抗腫瘤免疫

淋巴細(xì)胞受多種受體與可溶性蛋白和細(xì)胞結(jié)合蛋白的相互作用的調(diào)節(jié)。日本橫濱理化研究所綜合醫(yī)學(xué)中心Sidonia Fagarasan及其團(tuán)隊(duì)表明 B 細(xì)胞衍生的 GABA 促進(jìn)單核細(xì)胞分化為抗炎巨噬細(xì)胞，分泌白細(xì)胞介素 10 并抑制 CD8+ T 細(xì)胞殺傷功能(圖4)^[4]。在小鼠中，B 細(xì)胞缺陷或 B 細(xì)胞特異性 GABA 生成酶 GAD67 失活可增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。這一結(jié)果表明，除了細(xì)胞因子和膜蛋白外，源自 B 系細(xì)胞的小代謝物具有免疫調(diào)節(jié)功能，這可能是微調(diào)免疫反應(yīng)的藥物靶點(diǎn)。

                                                                                                              圖4 B細(xì)胞通過GABA限制抗腫瘤反應(yīng)

參考文獻(xiàn)

[1]Yang Y, Wu M, Cao D, et al. ZBP1-MLKL necroptotic signaling potentiates radiation-induced antitumor immunity via intratumoral STING pathway activation[J]. Sci Adv. 2021, 7(41):eabf6290.(IF=14.136)

[2]Bent EH, Millán-Barea LR, Zhuang I, et al. Microenvironmental IL-6 inhibits anti-cancer immune responses generated by cytotoxic chemotherapy[J]. Nat Commun. 2021, 12(1):6218. (IF=14.919)

[3]Sima LE, Chen S, Cardenas H, et al. Loss of host tissue transglutaminase boosts antitumor T cell immunity by altering STAT1/STAT3 phosphorylation in ovarian cancer[J]. J Immunother Cancer. 2021, 9(9):e002682.(IF=13.751)

[4]Zhang B, Vogelzang A, Miyajima M, et al. B cell-derived GABA elicits IL-10+ macrophages to limit anti-tumour immunity [J]. Nature. 2021;10.1038/s41586-021-04082-1.(IF=49.962)

云克隆不僅可提供多種腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，包括腫瘤移植動(dòng)物模型、自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥檢測指標(biāo)、細(xì)胞因子、細(xì)胞凋亡通路、STING 通路相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行癌癥免疫相關(guān)研究。