炎癥性腸病 (IBD) 是累及回腸、直腸、結腸的一種以慢性腸道炎癥為特征的疾病，其中克羅恩病 (CD) 和潰瘍性結腸炎(UC)是 IBD 的兩種主要形式。IBD在全球的分布傾向于在北美和歐洲更為突出，但在過去的20年里，它在中國和印度等發(fā)展中國家的流行率有所上升。

IBD潛在治療靶點

IBD 的病因和發(fā)病機制尚未完全明確。已知腸道粘膜免疫系統(tǒng)異常反應所導致的炎癥反應在IBD發(fā)病中起重要作用，并認為這是由多因素相互作用所致，主要包括環(huán)境、遺傳、感染和免疫因素等。近期，多篇文獻報道了IBD發(fā)病機制的新見解，可能為IBD提供治療靶點。

1. X連鎖凋亡抑制蛋白的缺乏促進對腸道炎癥微生物易感性

潘氏細胞是分泌性腸上皮細胞，可通過分泌抗菌肽，調節(jié)共生腸道微生物組成并限制對腸道病原體的易感性。德國德累斯頓工業(yè)大學再生治療中心的Sebastian Zeissig及其團隊證明與IBD相關的 X 連鎖凋亡抑制蛋白 (XIAP) 的缺失，使潘氏細胞對微生物群、腫瘤壞死因子、受體相互作用蛋白激酶 1 (RIPK1 )和 RIPK3依賴性細胞死亡敏感(圖1)^[1]。這與潘氏細胞衍生的抗菌肽缺乏以及微生物群的分層和組成的改變有關。XIAP 的缺失不足以引發(fā)腸道炎癥，但誘導了對能夠促進肉芽腫性回腸炎的病原體的易感性，并可以通過給予潘氏細胞衍生的抗菌肽來預防。這些數據揭示了宿主-微生物串擾的關鍵途徑，并且可作為調節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)和預防炎癥的靶點。

                                                                                            圖1 XIAP^KO小鼠的潘氏細胞死亡依賴于微生物群、TNF、RIPK1和RIPK3

2. Foxo3a緩和谷氨酰胺分解防止致命腸道炎癥

Foxo3a 近來研究發(fā)現在調節(jié)炎癥中發(fā)揮作用。Foxo3a 信號已顯示負調節(jié) IL-10 的表達。由于 IL-10 信號傳導受損已被證明會促進對克羅恩病的易感性，并且某些 IL-10 缺陷小鼠品系會發(fā)生腸道炎癥，因此 Subash Sad及團隊探討 Foxo3a對IL-10 缺陷小鼠腸道炎癥的影響^[2]。IL-10 缺陷小鼠中 Foxo3a 表達的降低導致自發(fā)性和侵襲性IBD樣疾病，可通過刪除骨髓細胞、T 細胞和抑制 mTORC1 來挽救。Foxo3a 信號抑制谷氨酰胺酶的轉錄，以防止谷氨酰胺過度消耗(圖2)，有助于 TCA 循環(huán)和 mTORC1 激活，從而調節(jié)骨髓細胞的激活并防止損害調節(jié)性 T 細胞的功能。因此，通過抑制激活的 T 細胞中的谷氨酰胺分解，Foxo3a 介導了一個關鍵檢查點，可防止爆發(fā)性腸道炎癥疾病的發(fā)展。

                                                                                                圖2 Foxo3a通過抑制谷氨酰胺酶和谷氨酰胺轉運體的表達促進谷氨酰胺的合成

3. 血清代謝組分析指出IBD新的假定治療靶點

美國西奈山伊坎醫(yī)學院Carmen Argmann及團隊通過對UC和CD患者血清代謝物進行分析，發(fā)現幾種代謝物與臨床定義的 IBD 疾病狀態(tài)和活動顯著相關^[3]。代謝網絡分析表明 TMEM229B 與 IBD 病理有關，其與已知參與 IBD 發(fā)病機制的 IL12RB1、IL10RA、SOCS1、TMEM137 和 TTC7A 密切相關(圖3)。此外，在TMEM229B 過表達細胞中觀察到縮醛磷脂減少，支持 TMEM229B 反向調節(jié)縮醛磷脂水平。縮醛磷脂充當脂質介質的儲存庫并作為氧化劑以幫助終止脂質氧化，而IBD 與氧化應激的增加有關。因而縮醛磷脂和 TMEM229B 的新關聯(lián)被預測與IBD有關。這些數據提供了對 IBD 病理學和新型生物標志物的潛在理解，并強調了綜合多組學研究的價值。

                                                                                               圖3 TMEM229B作為IBD風險的候選中介

4. 亞精胺在結腸炎發(fā)生中起保護作用

美國范德堡大學醫(yī)學中心的Keith T. Wilson團隊先前研究指出產生亞精胺 (Spd) 的精胺氧化酶 (SMOX) 可調節(jié)結腸炎。近期，他們進一步探討 Spd 治療是否會緩解結腸炎并降低致癌作用^[4]。他們發(fā)現UC組織中SMOX mRNA水平降低，與疾病活動度呈負相關，結腸炎相關發(fā)育不良組織中SMOX蛋白降低。Smox^–/–與 WT 小鼠相比，DSS和 AOM-DSS 誘導的結腸炎和腫瘤發(fā)生更為嚴重，而補充 Spd后兩種基因型小鼠模型中病情得到改善(圖4)。Smox 缺失和 AOM-DSS 處理都與α-防御素的表達增加密切相關，而 Spd 會降低這種表達。這些結果表明Spd 補充劑具有作為結腸炎輔助治療和結腸癌發(fā)生化學預防的潛力。

                                                                                                     圖4 補充 Spd后小鼠模型病情得到改善

參考文獻

[1]Strigli A, Gopalakrishnan S, Zeissig Y, et al. Deficiency in X-linked inhibitor of apoptosis protein promotes susceptibility to microbial triggers of intestinal inflammation [J]. Sci Immunol. 2021, 6(65):eabf7473. (IF=17.727)

[2]Hajjar S, Nathan N, Joseph J, et al. Foxo3a tempers excessive glutaminolysis in activated T cells to prevent fatal gut inflammation in the murine IL-10-/- model of colitis [J]. Cell Death Differ. 2021, 10.1038/s41418-021-00876-y. (IF=15.828)

[3]Di Narzo AF, Houten SM, Kosoy R, et al. Integrative analysis of the Inflammatory Bowel Disease serum metabolome improves our understanding of genetic etiology and points to novel putative therapeutic targets [J]. Gastroenterology. 2021, S0016-5085(21)03738-0. (IF=22.682)

[4]Gobert AP, Latour YL, Asim M, et al. Protective Role of Spermidine in Colitis and Colon Carcinogenesis [J]. Gastroenterology. 2021;S0016-5085(21)03727-6. (IF=22.682)

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