2021年11月4日，美國(guó)藥企默克宣布其小分子藥物Molnupiravir獲得英國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，成為全球第一款獲批用于治療成人輕度至中度新冠感染的口服藥物。那么Molnupiravi是有什么特別之處能在這么短的時(shí)間就獲得批準(zhǔn)呢？

莫那比拉韋（Molnupiravir），又稱為EIDD-2801/MK4482，是核苷類似物β-d-N4-羥基胞苷（NHC或EIDD-1931）的異丙酯前藥，可抑制多種RNA病毒的復(fù)制，包括SARS-CoV-2。它可以作為藥丸服用，被適當(dāng)吸收后進(jìn)入肺部。

EIDD-2801和EIDD-1931（也縮寫為NHC）的化學(xué)結(jié)構(gòu)式（Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax5866）

作用機(jī)制

Molnupiravir通過口服進(jìn)入體內(nèi)，當(dāng)它進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，會(huì)轉(zhuǎn)化為 NHC 三磷酸 (MTP)，它可以被SARS-CoV-2 的一種名為RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的病毒酶用作底物，吸收并整合到病毒基因組中，而不是利用正常的CTP 或 UTP來進(jìn)行復(fù)制。因此，其作用機(jī)制分為兩步。第一步，當(dāng) RdRp 使用正鏈基因組 RNA (+gRNA) 作為模板合成負(fù)鏈基因組 (-gRNA) 和亞基因組 RNA （-sgRNA）時(shí)，預(yù)計(jì) RdRp 會(huì)經(jīng)常摻入 M 而不是C或U。 第二步，得到的含 M 的 RNA 可用作合成 +gRNA 或正鏈亞基因組 mRNA (+sgmRNA) 的模板。-gRNA 中 M 的存在會(huì)導(dǎo)致正鏈 RNA 產(chǎn)物的突變，從而影響完整新病毒的形成。

Molnupiravir 的作用機(jī)制（Nature Structural & Molecular Biology , 2021, doi:10.1038/s41594-021-00651-0）

而被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一種用于治療新冠病毒患者的藥物Remdesivir（瑞德西韋）雖然也是核苷類似物 (也是前藥)，也作用于RdRp，但機(jī)理細(xì)節(jié)并不相同。Remdesivir也是在體內(nèi)被激活成三磷酸核苷，結(jié)構(gòu)與ATP相似，除了堿基上略有差異，主要是多了一個(gè)CN。Remdesivi通過與三磷酸腺苷（ATP）競(jìng)爭(zhēng)，被RdRp當(dāng)作一個(gè)普普通通的核苷酸，加入RNA鏈。但假的畢竟是假的，RNA復(fù)制就被“卡住”不能通過，從而阻礙了病毒RNA的復(fù)制。但Remdesivir似乎療效有限，不能真正起到完全消滅病毒的作用。Molnupiravir又展露出希望，并且口服的給藥途徑也比Remdesivir更有優(yōu)勢(shì)。

作用效果

Molnupiravir的效果主要基于其III期MOVE-OUT研究的數(shù)據(jù)。參與臨床試驗(yàn)的志愿者被分為治療組與對(duì)照組，其中治療組的患者需要每天服用Molnupiravir兩次，連續(xù)服用5天，對(duì)照組的患者則會(huì)服用安慰劑。數(shù)據(jù)顯示，治療組的患者在29天內(nèi)的住院率為7.3%，死亡率為0。安慰劑對(duì)照組患者報(bào)告8例患者死亡，住院/死亡率為14.1%。Molnupiravir治療組的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%。

優(yōu)缺點(diǎn)

Molnupiravir是第一個(gè)抗新冠的口服藥物且效果好，相比較與其他靜脈注射藥物，在價(jià)格、生產(chǎn)和運(yùn)輸方面，均更具顯著優(yōu)勢(shì)。但Molnupiravir并不適用于新冠重癥患者，而對(duì)于中、輕度新冠患者也期望能在早期介入Molnupiravir治療。由于病毒感染歷來以病毒載量的早期高峰為特征（感染的前五天內(nèi)），任何抗病毒藥物在感染過程的早期使用都有望發(fā)揮最大的效果。除此之外，還必須考慮其潛在的風(fēng)險(xiǎn)。宿主RNA聚合酶也可以使用MTP作為底物。Molnupiravir可能導(dǎo)致人類 DNA 發(fā)生突變。事實(shí)上，線粒體DNA依賴性RNA聚合酶可以使用EIDD-1931并在體外將NHC一磷酸結(jié)合到RNA中。因此，在未來的研究中，需要考慮在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中NHC可能的誘變效應(yīng)。

疾病及免疫相關(guān)研究是個(gè)漫長(zhǎng)的探索過程。不論是疫苗研發(fā)、新藥篩選還是基因治療，均需要精準(zhǔn)的動(dòng)物模型來驗(yàn)證疾病的發(fā)病機(jī)制和免疫機(jī)制。云克隆可為廣大研究者提供動(dòng)物模型及相關(guān)檢測(cè)服務(wù)。

云克隆藥物研究相關(guān)模型示例：

用于研發(fā)預(yù)防和治療腸易激綜合征的藥物，如益生菌等等：腸易激綜合征(IBS)大鼠模型

http://www.uscnk.cn/uscn/Rat-Model-for-Irritable-Bowel-Syndrome-DSI533Ra01.htm

用于結(jié)腸炎研究以及研發(fā)治療和預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎的藥物：結(jié)腸炎大鼠模型

http://www.uscnk.cn/uscn/Rat-Model-for-Colitis-DSI515Ra01.htm

用于研究預(yù)防和治療RSA的藥物：自然流產(chǎn)(SA)小鼠模型

http://www.uscnk.cn/uscn/Mouse-Model-for-Spontaneous-Abortion-(SA)-DSI638Mu01.htm

用于研究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)病機(jī)制和篩選相關(guān)藥物：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)大鼠模型

http://www.uscnk.cn/uscn/Rat-Model-for-Arthritis-DSI522Ra01.htm