常規(guī)化療和靶向治療構(gòu)成了癌癥管理一線治療的重要組成部分。大多數(shù)早期腫瘤患者在化療和靶向治療后獲得完全或部分緩解，而晚期腫瘤患者的治療結(jié)果往往不佳。腫瘤細(xì)胞通過多因素內(nèi)在和獲得性耐藥機制逃避化療和靶向治療的細(xì)胞毒性，而耐藥性是化療失敗的主要原因。

腫瘤細(xì)胞耐藥機制研究

耐藥性的發(fā)展是癌癥治療的一個主要挑戰(zhàn)。癌癥治療過程中的適應(yīng)性變化促進(jìn)了多種機制的耐藥，包括抗癌藥物靶點的改變、平行旁路信號通路的激活、腫瘤微環(huán)境的改變，DNA損傷修復(fù)、上皮細(xì)胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的發(fā)生和細(xì)胞藥理學(xué)的改變等。對這些耐藥機制的研究可能成為耐藥癌癥的治療靶點，有助于改善癌癥耐藥結(jié)果。

1. FGFR抑制劑介導(dǎo)SWI/SNF復(fù)合物與YAP依賴的增強子分離誘導(dǎo)適應(yīng)性治療耐藥性

成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)抑制劑治療三陰性乳腺癌 (TNBC) 可有效阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。然而，適應(yīng)性或內(nèi)在耐藥性是限制治療效果的常見問題。哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜法伯癌癥研究所Myles Brown團隊報告了導(dǎo)致TNBC對FGFR抑制劑的適應(yīng)性耐藥的表觀遺傳機制^[1]。他們確定 mTOR 和 YAP 損失是 FGFR 抑制的致敏劑，而 ARID1A 或 BRG1 耗竭會產(chǎn)生耐藥性。FGFR抑制劑通過抑制 SWI/SNF 調(diào)節(jié)的表觀遺傳狀態(tài)，導(dǎo)致 YAP 依賴性增強子的重新激活，進(jìn)而促進(jìn)由 mTORC1 途徑感知的氨基酸轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致癌癥細(xì)胞對FGFR抑制劑適應(yīng)性耐藥(圖1)。這種 FGFR 抑制劑激活的反饋回路限制了抑制劑的功效，可以通過 mTORC1 抑制逆轉(zhuǎn)，為確定治療 FGFR 異常 TNBC 的有效治療策略提供幫助。

                                                                                            圖1 mTORC1信號的重新激活是對FGFR抑制劑的適應(yīng)性耐藥必要條件

2. 癌細(xì)胞衍生的外泌體 circUSP7 通過調(diào)節(jié) NSCLC 中的 miR-934/SHP2 軸誘導(dǎo) CD8+ T 細(xì)胞功能障礙和抗 PD1 抗性

近年來，越來越多的研究報道外泌體在體內(nèi)發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能，尤其是在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和circRNAs方面。南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 Yong-Bing Wu團隊發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 細(xì)胞以外泌體方式分泌circUSP7，并且 circUSP7 抑制 CD8+ T 細(xì)胞分泌的 IFN-γ、TNF-α、顆粒酶-B 和穿孔素^[2]。此外，circUSP7 通過海綿 miR-934 上調(diào)含有 Src 同源區(qū) 2 (SH2) 的蛋白酪氨酸磷酸酶 2 (SHP2) 的表達(dá)來抑制 CD8+ T 細(xì)胞功能。同時，circUSP7 可能會促進(jìn) NSCLC 患者對抗 PD1 免疫療法的耐藥(圖2)。

                                                                                         圖2 CircUSP7以CD8+ T細(xì)胞依賴的方式促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展，并導(dǎo)致抗pd1治療的耐藥性

3. 抑制USP28通過抑制范可尼貧血途徑克服鱗狀腫瘤的順鉑耐藥性

鱗狀細(xì)胞癌 (SCC) 通常具有異常高的突變負(fù)荷。因此，它們會迅速對鉑類化療產(chǎn)生耐藥性。ΔNp63 能夠調(diào)節(jié) DNA 損傷反應(yīng)基因的表達(dá)，因此 ΔNp63 有助于 SCC 對基于鉑的化療的抗性。維爾茨堡大學(xué)生物化學(xué)和分子生物學(xué)系Markus E. Diefenbacher團隊報告USP28 通過 ΔNp63 在順鉑化療期間維持 SCC 的基因組完整性，并且靶向 USP28 使 ΔNp63 陽性 SCC 對化療敏感^[3]。USP28-ΔNp63 軸增強范可尼貧血基因的表達(dá)，從而有助于重組 DNA 修復(fù)和順鉑抗性(圖3)。靶向 SCC 中的 USP28-ΔNp63 軸會減弱這種 DNA 損傷反應(yīng)途徑，從而使 SCC 細(xì)胞對順鉑治療敏感。

                                                                                 圖3 抑制USP28活性可解除體內(nèi)范可尼貧血--DNA損傷修復(fù)信號通路，使腫瘤細(xì)胞對順鉑敏感

4. Q61H 突變使 KRAS 與上游調(diào)控脫鉤，并使癌細(xì)胞對 SHP2 抑制劑產(chǎn)生耐藥性

攜帶不同 KRAS 突變的癌細(xì)胞對 SHP2 抑制劑 (SHP2i) 表現(xiàn)出不同的敏感性。加拿大瑪格麗特公主癌癥中心Mitsuhiko Ikura團隊發(fā)現(xiàn)攜帶 KRAS Q61H 的細(xì)胞對 SHP2i 具有獨特的抗性，并使用生物物理學(xué)、分子動力學(xué)和基于細(xì)胞的方法研究了潛在機制^[4]。Q61H 突變會損害GAP 介導(dǎo)的 GTP 水解，并阻礙 SOS1 的激活。SHP2 可以通過調(diào)節(jié) GEF/GAP 活性和使 KRAS 去磷酸化來刺激 KRAS 信號傳導(dǎo)。與 SHP2i 敏感性相關(guān)的野生型和 KRAS Gly12 突變型的磷酸化賦予對 GAP 和 GEF 活動調(diào)節(jié)的抗性并削弱與 RAF 的結(jié)合，而 KRAS Q61H突變型的近乎完全保持 GAP/GEF 結(jié)合，并且保留與RAF 高親和力相互作用能力(圖4)，使SHP2i無法調(diào)節(jié) Q61H 突變體的信號傳導(dǎo)而耐藥。

                                                                                                圖4 KRAS Q61H耐酪氨酸磷酸化調(diào)控RAF-RBD結(jié)合

參考文獻(xiàn)

[1]Li Y, Qiu X, Wang X, et al. FGFR-inhibitor-mediated dismissal of SWI/SNF complexes from YAP-dependent enhancers induces adaptive therapeutic resistance [J]. Nat Cell Biol. 2021, 23(11):1187-1198. (IF=28.824)

[2]Chen SW, Zhu SQ, Pei X, et al. Cancer cell-derived exosomal circUSP7 induces CD8+ T cell dysfunction and anti-PD1 resistance by regulating the miR-934/SHP2 axis in NSCLC [J]. Mol Cancer. 2021, 20(1):144. (IF=27.401)

[3]Prieto-Garcia C, Hartmann O, Reissland M, et al. Inhibition of USP28 overcomes Cisplatin-resistance of squamous tumors by suppression of the Fanconi anemia pathway [J]. Cell Death Differ. 2021;10.1038/s41418-021-00875-z. (IF=15.828)

[4]Gebregiworgis T, Kano Y, St-Germain J, et al. The Q61H mutation decouples KRAS from upstream regulation and renders cancer cells resistant to SHP2 inhibitors [J]. Nat Commun. 2021;12(1):6274. (IF=14.919)

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