2021年12月6日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院材料科學(xué)與工程研究所Li Tang團(tuán)隊(duì)在《Nature Biomedical Engineering》上發(fā)表題為“Cancer-cell stiffening via cholesterol depletion enhances adoptive T-cell immunotherapy”的文章，揭示了一個(gè)免疫檢查點(diǎn)，可以靶向治療以提高癌癥免疫治療的有效性。

在這篇文章中，云克隆蛋白[穿孔素1(PRF1)活性蛋白，APB317Mu01]受到科研工作者的認(rèn)可，榮登優(yōu)秀國(guó)際期刊。

研究簡(jiǎn)介

腫瘤可采用某些免疫抑制途徑（稱為免疫檢查點(diǎn)）來(lái)逃避抗腫瘤免疫，尤其是 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。識(shí)別新的檢查點(diǎn)并通過(guò)治療干預(yù)進(jìn)行阻斷可能使患者受益。細(xì)胞柔軟度是一種與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、惡性和轉(zhuǎn)移相關(guān)的生物力學(xué)特征。T 細(xì)胞不僅能感知機(jī)械環(huán)境，還能在免疫突觸上施加力量以增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性。當(dāng) T 細(xì)胞感知柔軟的基質(zhì)表面或柔軟的靶細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞骨架力和效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生會(huì)顯著減少。基于此，作者假設(shè)癌細(xì)胞利用細(xì)胞柔軟性作為機(jī)械免疫檢查點(diǎn)，通過(guò)削弱 T 細(xì)胞機(jī)械力導(dǎo)致對(duì) T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的抵抗力。

首先，作者研究了癌細(xì)胞是如何軟化其皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的。研究表明，較高的膜膽固醇水平與細(xì)胞剛度降低相關(guān)。進(jìn)一步，作者試圖通過(guò)調(diào)節(jié)質(zhì)膜膽固醇水平來(lái)控制細(xì)胞硬度。為了檢驗(yàn)?zāi)つ懝檀妓绞欠翊_實(shí)影響癌癥細(xì)胞的力學(xué)特性，作者使用原子力顯微鏡直接測(cè)量單細(xì)胞皮質(zhì)的剛度。他們發(fā)現(xiàn)與未處理細(xì)胞相比，補(bǔ)充膽固醇和消耗膽固醇的癌細(xì)胞的皮質(zhì)剛度分別降低40%和提高2.4倍。表明膽固醇富集有助于癌細(xì)胞軟化，而膽固醇消耗可以增加癌細(xì)胞的硬度。

然后，作者研究了細(xì)胞柔軟性是否能增強(qiáng)對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的抵抗力。結(jié)果表明，在體內(nèi)和體外，癌細(xì)胞以降低細(xì)胞硬度作為機(jī)械抑制途徑來(lái)逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。此外，他們表明癌細(xì)胞硬化增強(qiáng)了過(guò)繼性 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法的療效，并且T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的生化途徑不受癌細(xì)胞硬化的影響。

最后，作者對(duì)癌細(xì)胞硬化增強(qiáng)了T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性的可能機(jī)制進(jìn)行探討。對(duì)硬化癌細(xì)胞增強(qiáng)的細(xì)胞毒性是由免疫突觸絲狀肌動(dòng)蛋白增加積累而增強(qiáng)的T細(xì)胞力介導(dǎo)。同時(shí)，癌癥細(xì)胞硬化對(duì)T細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞溶解蛋白的產(chǎn)生、干擾素和腫瘤壞死因子的分泌以及fas -受體- fas -配體的相互作用沒(méi)有影響。

綜上所述，作者發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的癌癥細(xì)胞的殺傷被皮質(zhì)軟癌細(xì)胞所阻礙，這些細(xì)胞的質(zhì)膜富含膽固醇，并且癌癥細(xì)胞通過(guò)膽固醇消耗而硬化，增強(qiáng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并提高T細(xì)胞免疫治療療效。這項(xiàng)研究證明，利用癌癥細(xì)胞機(jī)制和T細(xì)胞的力量，可能提供常規(guī)生化調(diào)節(jié)之外的新的治療策略。靶向生物化學(xué)和機(jī)械免疫檢查點(diǎn)的治療可能使癌癥患者廣泛受益。