代謝性疾病，包括糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、高脂血癥和痛風，已經成為世界范圍內的主要公共衛(wèi)生問題。目前對代謝性疾病的治療包括生活方式干預、均衡飲食、適當運動和使用藥物。然而，部分藥物由于不良反應仍存在一定的局限性。

靶向胰島素抵抗治療代謝疾病

胰島素抵抗 (IR) 是一種常見的病理生理狀況，表現(xiàn)為胰島素敏感性降低，從而出現(xiàn)葡萄糖耐受不良，無法從葡萄糖中獲取所需能量以維持細胞代謝過程。IR 是許多慢性代謝性疾病的基礎，包括 2 型糖尿病 (T2DM)、肥胖、心血管疾病、多囊卵巢綜合征、肝硬化、動脈粥樣硬化等。因此，了解導致 IR 的分子機制將有助于促進新治療策略的開發(fā)，以預防或減輕疾病進展。

1. 巨噬細胞Noc4l缺失觸發(fā)內體 TLR4/TRIF 信號并導致IR

在肥胖患者中，胰島素靶組織(包括脂肪、肌肉和肝臟)中促炎癥巨噬細胞積累，從而驅動低級別慢性全身炎癥(LSI)。促炎細胞因子(如TNFα和IL-6)的增加通過IRS-1的絲氨酸磷酸化誘導IR。中國農業(yè)大學生物科學學院Xiangdong Li團隊發(fā)現(xiàn)肥胖受試者和小鼠的 NOC4L 表達均降低^[1]。小鼠巨噬細胞NOC4L特異性缺失顯示出 IR 和 LSI。相反，通過慢病毒處理過表達 Noc4l小鼠模型改善了小鼠的葡萄糖代謝。NOC4L 位于骨髓來源巨噬細胞的內體中，并通過與 TLR4 直接相互作用在 TRIF 依賴性途徑中發(fā)揮潛在作用。NOC4L可能抑制 TLR4 的內吞作用，從而減少 IFNβ 和促炎細胞因子的產生，改善 LSI 和 IR(圖1)。

                                                                                       圖1 NOC4L阻斷TLR4的內吞作用，從而抑制TRIF信號傳導

2. 靶向脂肪組織中p21^Cip1高表達細胞可減輕IR

衰老細胞在肥胖和衰老的多個組織中積累，并分泌多種促炎細胞因子、趨化因子和蛋白酶，稱為衰老相關分泌表型 (SASP)。最近已經確定了細胞衰老在促進代謝功能障礙中的作用。康涅狄格大學健康中心Ming Xu團隊利用單細胞轉錄組學分析，發(fā)現(xiàn)p21^Cip1 高表達 (p21high) 衰老細胞群，其在肥胖的脂肪組織中積累^[2]。利用 p21-Cre 小鼠模型，他們證明了 p21high 細胞的間歇清除可以預防和減輕肥胖小鼠IR。進一步分析顯示，特異性失活p21high 細胞內 NF-kB 通路可減弱IR。此外，脂肪移植實驗證實脂肪中的 p21high 細胞足以在體內引起IR。達沙替尼加槲皮素的抗衰老療法可在體外消除人脂肪中的 p21high 細胞，并減輕異種移植到免疫缺陷小鼠后的IR(圖2)。這些研究結果為尋求靶向 p21high 細胞作為減輕IR的新療法奠定了基礎。

                                                                                               圖2 靶向脂肪組織中高表達的 p21^Cip1細胞減IR

3. 自然殺傷細胞衍生的外泌體 miR-1249-3p 減輕 T2DM小鼠模型IR

免疫系統(tǒng)調節(jié)全身的代謝器官，NK 細胞和巨噬細胞可以合作調節(jié)炎癥。中國藥科大學Hanmei Xu團隊表明來自瘦小鼠的 NK 衍生外泌體減輕了肥胖誘導的T2DM小鼠的IR和炎癥^[3]。MiR-1249-3p 在瘦小鼠 NK 衍生的外泌體中顯著上調，可以通過外泌體從 NK 細胞轉移到脂肪細胞和肝細胞。miR-1249-3p 顯著誘導細胞胰島素敏感性并緩解炎癥。從機制上講，外泌體 miR-1249-3p 直接靶向 SKOR1 以調節(jié)三元復合物 SMAD6/MYD88/SMURF1 的形成，其通過抑制 TLR4/NF-κB 信號通路介導葡萄糖穩(wěn)態(tài)(圖3)。這一研究揭示了 NK 衍生的外泌體 miR-1249-3p 在緩解IR中的新作用，并為相關代謝疾病提供了一系列潛在的治療靶點。

                                                                                                 圖3 外泌體miR-1249-3p直接靶向SKOR1介導胰島素敏感性

參考文獻

[1]Qin Y, Jia L, Liu H, et al. Macrophage deletion of Noc4l triggers endosomal TLR4/TRIF signal and leads to insulin resistance[J]. Nat Commun. 2021, 12(1):6121. (IF=14.919)

[2]Wang L, Wang B, Gasek NS, et al. Targeting p21Cip1 highly expressing cells in adipose tissue alleviates insulin resistance in obesity [J]. Cell Metab. 2021, S1550-4131(21)00530-1.(IF=27.287)

[3]Wang Y, Li M, Chen L, et al. Natural killer cell-derived exosomal miR-1249-3p attenuates insulin resistance and inflammation in mouse models of type 2 diabetes[J]. Signal Transduct Target Ther. 2021, 6(1):409. (IF=18.187)

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