急性髓系白血?。ˋML）是一種致命的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，其特征是造血細(xì)胞成熟異常、細(xì)胞增殖不受控制，成人患者的5年生存率僅為24%?；熓茿ML標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但療效有限且通常耐受性差。盡管開發(fā)了同種異體造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）和嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療等治療方法，但AML患者的生存率并未得到顯著改善，迫切需要新型AML治療方法。因此，進(jìn)一步理解AML發(fā)病調(diào)控機(jī)制可能有助于開發(fā)改善治療結(jié)果的新療法。

1.NEAT1通過Wnt信號通路的失活抑制AML干細(xì)胞自我更新和白血病發(fā)生

作為paraspeckles的重要組成部分，NEAT1定位于細(xì)胞核中，促進(jìn)各種惡性實(shí)體瘤的進(jìn)展。中國科學(xué)院大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院PengchengBu團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NEAT1短同種型NEAT1_1在白血病干細(xì)胞(LSC)中下調(diào)，其表達(dá)降低與AML患者的復(fù)發(fā)相關(guān)^[1]。NEAT1_1抑制白血病生成和LSC功能，進(jìn)而抑制AML的發(fā)展。從機(jī)制上講，NEAT1_1從細(xì)胞核釋放到AML細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，受轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ和核蛋白NAP1L1的調(diào)控。細(xì)胞質(zhì)NEAT1_1與Wnt組分DVL2和E3泛素連接酶Trim56相互作用，促進(jìn)Trim56介導(dǎo)的DVL2降解，從而抑制Wnt信號傳導(dǎo)（圖1）?？偟膩碚f，研究結(jié)果表明NEAT1_1從細(xì)胞核易位到細(xì)胞質(zhì)，并在AML中充當(dāng)腫瘤抑制因子。

                                                                                                 圖1. NEAT1_1通過與DVL2和Trim56相互作用抑制Wnt信號

2. KAT6A和ENL組成表觀遺傳轉(zhuǎn)錄控制模塊，驅(qū)動白血病關(guān)鍵基因表達(dá)程序

分化療法通過誘導(dǎo)骨髓成熟程序來耗盡干細(xì)胞自我更新，從而消除增殖。這種方法在早幼粒細(xì)胞 AML 亞型中具有療效，但在其他亞型中尚未成功。為了擴(kuò)大分化治療的適用性，了解調(diào)節(jié) AML 細(xì)胞命運(yùn)決定的機(jī)制至關(guān)重要。表觀遺傳調(diào)節(jié)因子在維持驅(qū)動 AML 分化停滯的轉(zhuǎn)錄程序中發(fā)揮重要作用。基于此，賓夕法尼亞大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院M. Andrés Blanco團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種CRISPR篩選技術(shù)來識別抑制AML細(xì)胞治療性分化的調(diào)節(jié)因子^[2]。該篩選將組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 KAT6A 鑒定為一種新的髓系分化調(diào)節(jié)劑，可驅(qū)動關(guān)鍵的致白血病基因表達(dá)程序。通過實(shí)驗(yàn)和生物信息學(xué)方法的結(jié)合，他們表明 KAT6A 通過提供于 ENL 結(jié)合的啟動子 H3K9ac 來驅(qū)動以 MYC 為中心的基因表達(dá)程序。KAT6A 的抑制在體外和體內(nèi)具有很強(qiáng)的抗 AML 表型（圖2），這表明 KAT6A 小分子抑制劑可能對AML具有很高的治療價值。

                                                                                     圖2. WM-1119（KAT6A抑制劑）可抑制KAT6A介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄程序和AML生長

3. 靶向PP2A通過c-Myc/p21軸決定細(xì)胞命運(yùn)治療AML

異常的蛋白質(zhì)磷酸化是惡性細(xì)胞逃避細(xì)胞死亡和分化的主要機(jī)制之一。蛋白磷酸酶 2A (PP2A)已被證明是各類癌癥的腫瘤抑制因子，通常在髓系白血病中失活。俄亥俄州立大學(xué)Natarajan Muthusamy團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PP2A的沉默直接有助于AML的分化阻滯^[3]。基因表達(dá)和大規(guī)模細(xì)胞計(jì)數(shù)分析表明，PP2A 激活調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，這些調(diào)節(jié)因子對終末髓系分化進(jìn)行編程。使用OSU-2S作為PP2A激活劑，他們發(fā)現(xiàn) PP2A 在 AML 中強(qiáng)制執(zhí)行 c-Myc 和 p21 依賴性終末分化、增殖停滯和細(xì)胞凋亡。PP2A 激活減少白血病起始干細(xì)胞，促進(jìn)白血病原始細(xì)胞成熟，并提高AML小鼠模型的總體存活率（圖3）。這些結(jié)果將 PP2A/c-Myc/p21 軸確定為 AML 分化/增殖轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可作為AML治療的潛在靶點(diǎn)。

                                                                                       圖3. OSU-2S在小鼠AML模型中誘導(dǎo)干細(xì)胞成熟并延長生存時間

參考文獻(xiàn)

[1]Yan H, Wang Z, Sun Y, Hu L, Bu P. Cytoplasmic NEAT1 Suppresses AML Stem Cell Self-Renewal and Leukemogenesis through Inactivation of Wnt Signaling [J]. Adv Sci (Weinh). 2021, 8(22):e2100914.(IF=16.806)

[2]Yan F, Li J, Milosevic J, et al. KAT6A and ENL form an epigenetic transcriptional control module to drive critical leukemogenic gene expression programs [J]. Cancer Discov. 2021, candisc.1459.2020.(IF=39.397)

[3]Goswami S, Mani R, Nunes J, et al. PP2A is a therapeutically targetable driver of cell fate decisions via a c-Myc/p21 axis in Acute Myeloid Leukemia [J]. Blood. 2021, blood.2020010344.(IF=22.113)

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