慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是世界上第三大最常見(jiàn)的死因。其特征是進(jìn)行性氣流阻塞和持續(xù)加重的氣流受限，伴有肺部或氣道對(duì)有害氣體和顆粒的異常持續(xù)炎癥反應(yīng)。吸煙和香煙煙霧 (CS) 暴露是COPD 的主要原因，但空氣污染和其他暴露也在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

COPD疾病機(jī)理新發(fā)現(xiàn) 

COPD 無(wú)法治愈，目前的治療方法，包括物理治療和藥物干預(yù)，旨在減輕癥狀和急性加重。然而，這些治療方法并不能改變 COPD 患者肺功能的長(zhǎng)期下降。由于缺乏對(duì)驅(qū)動(dòng)疾病發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展的機(jī)制的了解，療法的發(fā)展受到阻礙。近期，多篇高分文獻(xiàn)報(bào)道COPD疾病的新見(jiàn)解，可作為靶向治療COPD的潛在途徑。

1. Suv4-20h1 介導(dǎo)的表觀遺傳調(diào)控預(yù)防COPD

表觀遺傳機(jī)制可能參與COPD異常狀態(tài)的發(fā)展。為了鑒定COPD中病理學(xué)相關(guān)的表觀遺傳改變，德國(guó)馬普心肺研究所Thomas Braun團(tuán)隊(duì)通過(guò)免疫熒光染色篩選COPD患者的組蛋白修飾變化^[1]。他們發(fā)現(xiàn)COPD 患者 H4K20me2/3 的組蛋白修飾顯著減少。特異性滅活SUV4-20H1導(dǎo)致小鼠出現(xiàn) COPD 樣表型，包括血管周圍三級(jí)淋巴組織和杯狀細(xì)胞增生、平滑肌細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖、肺泡化受損和微血管成熟缺陷（圖1）。從機(jī)制上講，SUV4-20H1 直接與超氧化物歧化酶3 (SOD3)基因的 5' 上游調(diào)控元件結(jié)合以抑制其表達(dá)。而SOD3 酶水平的增加會(huì)增加過(guò)氧化氫濃度，導(dǎo)致血管缺陷并損害肺泡化。這些研究結(jié)果有助于了解導(dǎo)致COPD 的致病事件，并有助于開(kāi)發(fā)用于治療COPD的表觀遺傳藥物。

                                                                                     圖1 Suv4-20h1的失活導(dǎo)致出生后肺發(fā)育期間肺泡化和血管重構(gòu)受損

2. microRNA-21介導(dǎo)的SATB1/S100A9/NF-κB軸促進(jìn)COPD

microRNA在健康和疾病中的作用已經(jīng)確立，越來(lái)越多的臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明它們?cè)贑OPD的發(fā)病機(jī)制中表達(dá)失調(diào)。悉尼科技大學(xué)Philip M. Hansbro團(tuán)隊(duì)對(duì)CS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性 COPD 小鼠的肺進(jìn)行了 miRNA 微陣列分析^[2]。miR-21 是第二高的上調(diào) miRNA，尤其是在氣道上皮和肺巨噬細(xì)胞中，它在人肺組織中的表達(dá)與 COPD 患者的肺功能降低相關(guān)。使用特定的miR-21抑制劑進(jìn)行預(yù)防和治療可以抑制CS誘導(dǎo)的小鼠肺部miR-21的表達(dá)，抑制氣道巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞并改善肺功能(圖2)。進(jìn)一步分析顯示miR-21與SATB1相互作用，進(jìn)而通過(guò)SATB1/S100A9/NF-κB 致病信號(hào)通路促進(jìn)氣道炎癥和纖維化并降低 COPD 的肺功能。基于上述結(jié)果，肺 miR-21 的特異性靶向可能是 COPD 的一種治療方法。

                                                                                                   圖2 抑制CS誘導(dǎo)的肺miR-21可抑制小氣道重塑并防止肺功能受損

3. 線粒體蛋白OPA1在吸煙相關(guān) COPD 中發(fā)揮作用

線粒體功能障礙是COPD發(fā)病機(jī)制中發(fā)生的關(guān)鍵事件。CS 暴露（低與高）和持續(xù)時(shí)間（急性與慢性）在線粒體損傷反應(yīng)中至關(guān)重要。在線粒體融合蛋白中，OPA1 是在協(xié)調(diào)融合事件中鑒定的唯一線粒體內(nèi)膜蛋白。OPA1 有多種異構(gòu)體，主要分為兩種：長(zhǎng)（L-）和短（S-）異構(gòu)體。美國(guó)羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Irfan Rahman團(tuán)隊(duì)試圖了解 CS 暴露與COPD中各種 OPA1 同種型和相關(guān)蛋白質(zhì)的作用^[3]。他們?cè)?COPD 受試者中主要檢測(cè)到短 OPA1 亞型顯著增加。對(duì)細(xì)胞進(jìn)行CS處理會(huì)增加長(zhǎng) OPA1 同工型向短 OPA1 亞型的轉(zhuǎn)化，并顯著增加線粒體應(yīng)激相關(guān)蛋白 SLP2。BGP-15 和來(lái)氟米特處理能夠在用CS處理中保留長(zhǎng)OPA1 同種型。這些結(jié)果提示長(zhǎng) OPA1 亞型在 CS 誘導(dǎo)的肺損傷中起關(guān)鍵作用(圖3)，可作為 COPD 的新治療靶點(diǎn)。

                                                                                                                     圖3 OPA1參與線粒體功能障礙和COPD發(fā)病機(jī)制

4. 壞死性凋亡信號(hào)促進(jìn)COPD的炎癥、氣道重塑和肺氣腫

由 RIPK3和 MLKL介導(dǎo)的壞死性凋亡是一種受調(diào)節(jié)的壞死形式，可導(dǎo)致組織炎癥和破壞。澳大利亞新南威爾士紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)Zhe Lu 團(tuán)隊(duì)探索壞死性凋亡在 COPD 中的作用^[4]。他們發(fā)現(xiàn)與非 COPD 受試者相比，重度 COPD 患者上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的總 MLKL 蛋白以及肺組織中的 pRIPK3 和 pMLKL 增加。在暴露于 CS 和實(shí)驗(yàn)性 COPD 小鼠的肺和巨噬細(xì)胞中，壞死性凋亡相關(guān)的 mRNA 和蛋白質(zhì)水平增加。Ripk3 或 Mlkl 缺失可防止急性 CS 暴露后的氣道炎癥。Ripk3 缺陷減少了慢性 CS 暴露后氣道炎癥和重塑以及肺氣腫病理的發(fā)展(圖4)。抑制壞死性凋亡可減輕 CS 誘導(dǎo)的氣道炎癥、氣道重塑和肺氣腫。這些結(jié)果表明靶向抑制壞死性凋亡是 COPD 的潛在治療策略。

                                                                                                 圖4 Ripk3 缺陷減少 CS 暴露后氣道炎癥和重塑以及肺氣腫病理的發(fā)展

參考文獻(xiàn)

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[2]Kim RY, Sunkara KP, Bracke KR, et al. A microRNA-21-mediated SATB1/S100A9/NF-κB axis promotes chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis [J]. Sci Transl Med. 2021, 13(621):eaav7223.(IF=17.956)

[3]Maremanda KP, Sundar IK, Rahman I. Role of inner mitochondrial protein OPA1 in mitochondrial dysfunction by tobacco smoking and in the pathogenesis of COPD [J]. Redox Biol. 2021, 45:102055.(IF=11.799)

[4]Lu Z, Van Eeckhoutte HP, Liu G, et al. Necroptosis Signaling Promotes Inflammation, Airway Remodeling, and Emphysema in Chronic Obstructive Pulmonary Disease [J]. Am J Respir Crit Care Med. 2021, 204(6):667-681.(IF=21.405)

云克隆COPD模型走進(jìn)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

2020年7月，來(lái)自廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鐘南山院士團(tuán)隊(duì)的蔣義國(guó)課題組，將”Circular RNA circBbs9 promotes PM2.5-induced lung inflflammation in mice via NLRP3 inflflammasome activation”發(fā)表在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《ENVIRONMENT INTERNATIONAL》（IF=7.577），文章借用慢性阻塞性肺疾?。–OPD）小鼠模型作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)PM2.5通過(guò)NLRP3炎癥小體激活受circBbs9-miR-30e-5p-Adar通路調(diào)控，導(dǎo)致肺部炎癥并損傷。本文首次闡明了PM2.5是如何致肺損傷的生物學(xué)機(jī)制，并為評(píng)價(jià)PM2.5誘發(fā)的肺部炎癥和慢性阻塞性肺病加重提供了一個(gè)新的指標(biāo)circBbs9。該篇文章最為核心的動(dòng)物疾病模型慢性阻塞性肺疾?。–OPD）小鼠模型來(lái)自于云克隆，DSI557Mu01（慢性阻塞性肺病(COPD)小鼠模型）。

云克隆不僅可提供慢性阻塞性肺疾病動(dòng)物模型，也涵蓋其他常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病（哮喘、支氣管炎、肺栓塞、肺炎、肺纖維化等）動(dòng)物模型。還具有各類肺疾病檢測(cè)指標(biāo)及上述研究中涉及的蛋白（SATB1、S100A9、NF-κB、OPA1、RIPK3、MLKL），可助力廣大科研工作者進(jìn)行肺疾病相關(guān)研究。