腎臟是主要的血液過濾器官以及負(fù)責(zé)維持全身水分和循環(huán)壓力的關(guān)鍵器官，接受豐富的血液供應(yīng)，監(jiān)測(cè)和改變多器官系統(tǒng)的功能狀態(tài)。據(jù)報(bào)道，世界上 10% 的成年人患有某種形式的腎臟疾病，造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

慢性腎臟疾病發(fā)病機(jī)制新發(fā)現(xiàn)

慢性腎臟疾病 (CKD) 是繼發(fā)于腎臟功能和/或結(jié)構(gòu)發(fā)生明確變化的臨床綜合征，其特征是疾病進(jìn)展的不可逆性和緩慢漸進(jìn)。CKD影響多種代謝途徑，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和能量穩(wěn)態(tài)改變、蛋白質(zhì)分解代謝異常、酸堿紊亂和激素功能紊亂等。此外，CKD病理表現(xiàn)為較高的并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)。了解導(dǎo)致CKD的分子機(jī)制將有助于促進(jìn)新治療策略的開發(fā)，以預(yù)防或減輕疾病進(jìn)展。

1. GSDME介導(dǎo)的焦亡促進(jìn)梗阻性腎病的炎癥和纖維化

輸尿管梗阻是梗阻性腎病最常見的問題之一。腎小管細(xì)胞 (RTC) 死亡和炎癥有助于阻塞性腎病的進(jìn)展。福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院Yanfang Xu團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)GSDME的表達(dá)水平和GSDME- N結(jié)構(gòu)域的產(chǎn)生決定在氧-糖-血清剝奪條件下RTC對(duì)TNFα的反應(yīng)^[1]。Caspase-3 (Casp3) 或 GSDME 的缺失減輕腎小管損傷和炎癥，最終阻止輸尿管梗阻后腎積水和腎纖維化的發(fā)展。進(jìn)一步分析表明，從焦亡 RTC 釋放的 HMGB1 放大了炎癥反應(yīng)，這對(duì)腎纖維化產(chǎn)生了至關(guān)重要的影響。RTC 中 HMGB1 的特異性缺失減輕巨噬細(xì)胞中 caspase11 和 IL-1β 的激活。這一結(jié)果揭示了 TNFα/Casp3/GSDME 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡是導(dǎo)致輸尿管梗阻引起的腎小管損傷的原因（圖1），隨后導(dǎo)致腎積水、炎癥和纖維化的晚期進(jìn)展。這種新機(jī)制將為阻塞性腎病的治療提供有價(jià)值的治療見解。

                                                                                          圖1 梗阻性腎病發(fā)展過程中Caspase3/ GSDME介導(dǎo)的焦亡作用示意圖

2. PP2Acα 促進(jìn)巨噬細(xì)胞積累和活化，加劇RTC死亡和腎纖維化

巨噬細(xì)胞的積累和活化在腎纖維化中起重要作用。破譯調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活化的機(jī)制以及巨噬細(xì)胞與RTC之間的相互作用對(duì)于延緩腎纖維化具有重要意義。通過分析來(lái)自腎纖維化患者和動(dòng)物模型的腎組織，南京醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院Chunsun Dai團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生大量PP2Acα^[2]。然后，他們建立了小鼠巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)消融PP2Acα的模型。在單側(cè)輸尿管梗阻或缺血再灌注損傷后，與對(duì)照組相比，敲除小鼠發(fā)生的腎纖維化、巨噬細(xì)胞積聚或RTC死亡更少。進(jìn)一步分析顯示，PP2Acα缺乏可抑制 Rap1 活性，導(dǎo)致細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性降低，而PP2Acα^-/- 巨噬細(xì)胞導(dǎo)致RTC死亡減少歸因于巨噬細(xì)胞中 Stat6 介導(dǎo)的TNFα的產(chǎn)生下調(diào)。這項(xiàng)研究表明 PP2Acα促進(jìn)巨噬細(xì)胞積累和活化，從而通過調(diào)節(jié) Rap1 活化和 TNFα 產(chǎn)生加速RTC死亡和腎纖維化（圖2）。

                                                                 圖2 PP2Acα 促進(jìn)巨噬細(xì)胞積累和活化，從而通過調(diào)節(jié) Rap1 活化和 TNFα 產(chǎn)生加速RTC死亡和腎纖維化

3. TRIM31通過促進(jìn)MAP3K7的蛋白酶體降解調(diào)節(jié)高血壓腎病

腎纖維化和炎癥對(duì)于高血壓腎病 (HRD) 的發(fā)生和進(jìn)展至關(guān)重要。TRIM 蛋白質(zhì)家族是進(jìn)化上保守的 E3 泛素連接酶家族。早期研究表明，TRIM31 在廣泛的生物事件中起著關(guān)鍵作用，特別是在先天免疫反應(yīng)、NLRP3 炎癥小體激活、腸道微生物群組成和腸道自噬中。齊魯醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院Yun Zhang團(tuán)隊(duì)旨在闡明TRIM31在HRD發(fā)病機(jī)制中的作用^[3]。他們發(fā)現(xiàn) TRIM31 在人和小鼠 HRD 腎組織中均顯著減少。因此構(gòu)建了 TRIM31^-/- 小鼠，與 TRIM31^+/+ 小鼠相比，血管緊張素 II (AngII) 誘導(dǎo)后，其表現(xiàn)出顯著加重的高血壓誘導(dǎo)的腎功能障礙、纖維化和炎癥。此外，TRIM31 的過表達(dá)小鼠顯著改善了 AngII 誘導(dǎo)的 HRD 的腎功能障礙、纖維化和炎癥反應(yīng)。在機(jī)制上，TRIM31與絲裂原活化蛋白激酶激酶7 (MAP3K7)相互作用并催化MAP3K7的蛋白酶體降解，進(jìn)而負(fù)向調(diào)控TGF-β1介導(dǎo)的Smad和MAPK/NF-κB信號(hào)通路，減緩炎癥反應(yīng)和腎纖維化，最終抑制 HRD 的進(jìn)展（圖3）。

                             圖3 TRIM31的減少導(dǎo)致MAP3K7泛素化降低，從而激活TGF-β1-MAP3K7-pSmad2/3和TGF-β1-MAP3K7-NF-κB/MAPK通路，導(dǎo)致高血壓相關(guān)的腎損傷

參考文獻(xiàn)

[1]Li Y, Yuan Y, Huang ZX, et al. GSDME-mediated pyroptosis promotes inflammation and fibrosis in obstructive nephropathy [J]. Cell Death Differ. 2021, 28(8):2333-2350. (IF=15.828)

[2]Liang Y, Sun X, Wang M, et al. PP2Acα promotes macrophage accumulation and activation to exacerbate tubular cell death and kidney fibrosis through activating Rap1 and TNFα production [J]. Cell Death Differ. 2021, 28(9):2728-2744. (IF=15.828)

[3]Zhang J, Cao L, Wang X, et al. The E3 ubiquitin ligase TRIM31 plays a critical role in hypertensive nephropathy by promoting proteasomal degradation of MAP3K7 in the TGF-β1 signaling pathway [J]. Cell Death Differ. 2021, 10.1038/s41418-021-00874-0. (IF=15.828)

云克隆不僅可提供多種泌尿系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型，涵蓋腎纖維化、腎盂腎炎、腎功能衰竭、腎小球腎炎、腎結(jié)石、腎積水等常見泌尿系統(tǒng)疾病。還具有各類腎疾病檢測(cè)指標(biāo)及上述HMGB1、Caspase-3、 IL-1β、Stat6、TNFα等蛋白檢測(cè)相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行腎臟疾病治療相關(guān)研究。