心肌肥厚是一種緩慢形成的心臟功能代償機(jī)制，主要發(fā)生在長(zhǎng)期壓力負(fù)荷過(guò)重的情況下，表現(xiàn)為心肌總量增加，收縮力加強(qiáng)，使心臟得以維持正常的血循環(huán)。但這種代償功能也有其不利之處，主要因?yàn)榉蚀蟮男募⌒柩踉黾?，而冠狀?dòng)脈的供血量往往不能予以滿足，造成心肌缺血，這將最后導(dǎo)致心肌收縮力的減退。

靶向心肌肥厚治療心力衰竭

心力衰竭 (HF) 是大部分心血管疾病的終末階段，具有較高的發(fā)病率和死亡率。病理性心肌肥厚是HF發(fā)展的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素；相反，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的生理性心肌肥大對(duì)預(yù)防HF有益。因此，探索心肌肥厚的機(jī)制可能有助于預(yù)防和改善HF。

病理性心肌肥厚與HF

在由主動(dòng)脈瓣狹窄或全身性動(dòng)脈高血壓引起的壓力超負(fù)荷的情況下，心臟通常會(huì)出現(xiàn)適應(yīng)性心肌肥厚，最終發(fā)展為收縮性HF。抑制HF患者的心肌肥厚可增強(qiáng)收縮功能并改善臨床預(yù)后。北京市重大疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型工程技術(shù)研究中心Zhiwei Yang團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在小鼠中，左心室中的多巴胺D5受體（D5R）表達(dá)隨著橫向主動(dòng)脈縮窄引起的左心室肥厚的惡化而逐漸降低^[1]。因此，他們進(jìn)一步探索心臟特異性D5R遞送改善心臟功能治療心肌肥厚的可能性。通過(guò)使用妥布霉素的超支化聚氨基糖苷 (SS-HPT) 遞送的 Drd5 核酸對(duì)左心室肥厚進(jìn)行可逆治療，他們表明SS-HPT/Drd5 質(zhì)粒在左心室肥厚早期心臟特異性增加 D5R 表達(dá)，通過(guò)防止氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和改善自噬失調(diào)來(lái)減輕心肌肥厚和纖維化（圖1）。相比之下，SS-HPT/Drd5 siRNA促進(jìn)左心室肥厚的進(jìn)展，加速心肌功能惡化為HF。這表明 SS-HPT/Drd5 質(zhì)粒對(duì)心肌重塑和功能障礙具有心臟特異性的有益作用，這可能為心肌肥厚和HF患者提供有效的治療。

                             圖1. 載有 Drd5 siRNA (SS-HPT/Drd5 siRNA) 或 Drd5 質(zhì)粒 (SS-HPT/Drd5 質(zhì)粒) 的功能性聚氨基糖側(cè)載體 (SS-HPT) 介導(dǎo)的左心室肥大惡化和改善機(jī)制

生理性心肌肥厚與HF

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用已被廣泛認(rèn)可。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心臟科Yulin Liao團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在主動(dòng)脈橫向縮窄后，與久坐組相比，EHP組（接受 21 天的游泳訓(xùn)練誘導(dǎo)生理性心肌肥大）小鼠心肌肥厚程度更低，肺充血更少，左心室尺寸和舒張末期壓力更小，左心室射血分?jǐn)?shù)和最大壓力變化率更大^[2]。定量聚合酶鏈反應(yīng)顯示，長(zhǎng)非編碼肌球蛋白重鏈相關(guān) RNA 轉(zhuǎn)錄本 Mhrt779 是 EHP 組中顯著上調(diào)的 lncRNA 之一。Mhrt779 的沉默減弱在主動(dòng)脈橫向縮窄小鼠和用血管緊張素 II 處理的培養(yǎng)心肌細(xì)胞中的抗肥大作用，而過(guò)表達(dá)增強(qiáng)抗肥大作用。機(jī)制分析表明，Mhrt779能夠抑制壓力過(guò)載誘導(dǎo)的Hdac2/p-Akt/p-GSK3β通路的激活，增加了對(duì)病理應(yīng)激的抵抗力（圖2）。此外，上海大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院心血管科學(xué)研究所Junjie Xiao團(tuán)隊(duì)通過(guò) lncRNA 微陣列分析篩選了 lncRNA 在調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心臟生長(zhǎng)方面的作用，發(fā)現(xiàn)心臟生理性肥厚相關(guān)調(diào)節(jié)因子（CPhar） 隨著運(yùn)動(dòng)而增加，是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生理性心臟生長(zhǎng)所必需的^[3]。CPhar 的過(guò)表達(dá)可預(yù)防體內(nèi)心肌缺血再灌注損傷和心功能不全。從機(jī)制上講，CPhar與RNA 解旋酶 DDX17 相互作用，將C/EBPβ與 ATF7 的啟動(dòng)子隔離，從而導(dǎo)致 ATF7 效應(yīng)的降低（圖3）。心臟保護(hù)性運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的 lncRNA CPhar 可能具有轉(zhuǎn)化價(jià)值，為心臟修復(fù)提供新的策略和機(jī)會(huì)。

                                                                                                     圖2. 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的Mhrt779抑制心肌肥厚機(jī)制

                                                                      圖3. 長(zhǎng)鏈非編碼RNA CPhar誘導(dǎo)心肌生理性肥大并促進(jìn)心肌缺血-再灌注損傷后功能恢復(fù)

參考文獻(xiàn)

[1]Jiang X, Shao M, Liu X, et al. Reversible Treatment of Pressure Overload-Induced Left Ventricular Hypertrophy through Drd5 Nucleic Acid Delivery Mediated by Functional Polyaminoglycoside [J]. Adv Sci (Weinh). 2021 Jan 6, 8(5):2003706. (IF=16.806)

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