腫瘤細(xì)胞或組織會(huì)通過各種方式逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，目前針對(duì)腫瘤免疫逃逸的抗腫瘤免疫療法主要是依賴免疫檢查點(diǎn)阻斷劑。雖然免疫療法用于抗癌治療的研究在近幾年十分火熱，但其抗癌效果并不如想象中理想。2021年10月，《Nature》雜志上發(fā)表了一篇題為“KDM5B promotes immune evasion by recruiting SETDB1 to silence retroelements”的文章，該文章揭示了KDM5B酶通過招募SETDB1使逆轉(zhuǎn)錄元件沉默來促進(jìn)癌細(xì)胞的免疫逃逸。

KDM5B是一種對(duì)黑色素瘤維持和耐藥性至關(guān)重要的H3K4去甲基化酶，參與表觀遺傳調(diào)控過程，與腫瘤等疾病有密切關(guān)系。該研究通過GO分析發(fā)現(xiàn)KDM5B的表達(dá)與免疫系統(tǒng)過程呈負(fù)相關(guān)，包括與關(guān)鍵的效應(yīng)細(xì)胞因子IFNg和T細(xì)胞趨化因子CXCL9、CXCL10等的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。后研究者構(gòu)建了黑色素瘤小鼠模型，發(fā)現(xiàn)KDM5B敲除組的腫瘤細(xì)胞被小鼠排斥，對(duì)照組則順利形成腫瘤。且KDM5B敲除的腫瘤中T細(xì)胞，尤其是CD8+T細(xì)胞明顯增加，腫瘤細(xì)胞死亡增加。對(duì)KDM5B敲除和對(duì)照組細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組GSEA發(fā)現(xiàn)敲除組細(xì)胞中I型干擾素通路明顯激活。I型干擾素是MHC I分子的正向調(diào)節(jié)分子，而研究者也發(fā)現(xiàn)KDM5B的敲除確實(shí)增加了MHC I分子表達(dá)，MHC I分子位于普通細(xì)胞表面，能被CD8＋T細(xì)胞識(shí)別，向CD8+T細(xì)胞提呈內(nèi)源性抗原。而且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)KDM5B敲除的小鼠接受PD1治療后效果更好（見圖1）。

圖1.敲除 KDM5B可提升小鼠抗腫瘤能力（圖片來源于《Nature》雜志）

隨后，研究者利用鏈特異性RNA-seq分析得出KDM5B敲除后來自于逆轉(zhuǎn)錄元件的轉(zhuǎn)錄本明顯增加，敲除KDM5B后表達(dá)增加最明顯的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄因子是MMVL30，敲除MMVL30后，對(duì)干擾素刺激基因的誘導(dǎo)作用明顯受到了抑制。利用CHIP-qPCR分析發(fā)現(xiàn)KDM5B能結(jié)合到逆轉(zhuǎn)錄元件位點(diǎn)，而這些位點(diǎn)的H3K4me3水平無明顯變化，這表明KDM5B的作用與其去甲基化活性無關(guān)。在KDM5B敲除細(xì)胞中，H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶SETDB1在逆轉(zhuǎn)錄元件位點(diǎn)的結(jié)合降低。進(jìn)一步研究表明這些逆轉(zhuǎn)錄因子的去抑制可以激活胞質(zhì)RNA傳感和DNA傳感通路以及隨后的I型干擾素反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤抑制和誘導(dǎo)免疫記憶（見圖2）。  

圖2. 敲除KDM5B后，逆轉(zhuǎn)錄因子通過胞質(zhì)RNA傳感和DNA傳感通路激活I(lǐng)型干擾素應(yīng)答（圖片來源于《Nature》雜志）

綜上，KDM5B酶在腫瘤免疫逃逸及腫瘤細(xì)胞耐藥性中發(fā)揮了重要作用，為開發(fā)KDM5B靶向和SETDB1靶向療法以增強(qiáng)腫瘤免疫原性和克服免疫療法耐藥性提供了參考。

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