帕金森病 (PD) 是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，影響著數(shù)百萬人。PD的主要運(yùn)動(dòng)特征包括運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬和靜止性震顫。這些運(yùn)動(dòng)體征通常先于非運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，例如嗅覺功能障礙、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙、抑郁和便秘。 此外，在疾病過程中，多達(dá) 80% 的患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙并發(fā)展為癡呆。

帕金森疾病研究新進(jìn)展

PD 的主要運(yùn)動(dòng)癥狀是由于黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的丟失引起的，這些神經(jīng)元調(diào)節(jié)習(xí)慣性和目標(biāo)導(dǎo)向運(yùn)動(dòng)的基底神經(jīng)節(jié)回路。PD 的發(fā)病機(jī)制無疑是多因素的。各種細(xì)胞功能障礙，包括多巴胺代謝改變、氧化應(yīng)激增加、線粒體衰竭、鈣穩(wěn)態(tài)改變、神經(jīng)炎癥、自噬受損和蛋白酶體功能障礙似乎與 PD 相關(guān)的神經(jīng)元丟失密切相關(guān)。此外，大量證據(jù)表明錯(cuò)誤折疊蛋白的細(xì)胞內(nèi)積累，尤其是 SNCA/α-突觸核蛋白和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超載可能導(dǎo)致這種病理。

1. 線粒體復(fù)合物 I 的破壞誘導(dǎo)進(jìn)行性PD

黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中功能性線粒體復(fù)合物 I (MCI) 的喪失是PD的標(biāo)志。美國(guó)西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系 D. James Surmeier團(tuán)隊(duì)使用交叉基因組學(xué)在多巴胺能神經(jīng)元中刪除了編碼 MCI 催化核心的基本亞基 Ndufs2 的基因^[1]。MCI 的破壞引起了新陳代謝的 Warburg 樣轉(zhuǎn)變，使神經(jīng)元存活，但引發(fā)了多巴胺能表型的進(jìn)行性喪失，并首先在黑質(zhì)紋狀體軸突中顯現(xiàn)。這種軸突缺陷伴隨著運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)缺陷，但沒有明顯的左旋多巴反應(yīng)性PD，這種癥狀只在黑質(zhì)釋放多巴胺喪失后出現(xiàn)（圖1）。因此，僅 MCI 功能障礙就足以導(dǎo)致進(jìn)行性類人PD，其中黑質(zhì)多巴胺釋放的喪失對(duì)運(yùn)動(dòng)功能障礙產(chǎn)生了關(guān)鍵影響，這與當(dāng)前的PD范式相反。

                                                                                                           圖1. Ndufs2^?/?小鼠出現(xiàn)進(jìn)展性左旋多巴反應(yīng)性PD

2. LRP10與SORL1在細(xì)胞內(nèi)囊泡追蹤通路中相互作用，并在PD疾病進(jìn)展中發(fā)揮作用

低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白 10 (LRP10) 基因的功能喪失變異體與常染色體顯性PD和癡呆相關(guān)。為了更好地了解 LRP10 變體如何導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，荷蘭鹿特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 Wim Mandemakers團(tuán)隊(duì)首先對(duì)死后大腦和人類誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中的 LRP10 表達(dá)進(jìn)行了深入表征^[2]。在大腦和iPSC 衍生的細(xì)胞中，LRP10 主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)，但在神經(jīng)元中無法觀察到。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，LRP10 存在于跨高爾基網(wǎng)絡(luò)、質(zhì)膜、逆轉(zhuǎn)錄酶和早期內(nèi)體中，也部分地與 sortilin 相關(guān)受體 1 (SORL1) 共定位并相互作用（圖2）。此外，在攜帶LRP10突變體的患者中檢測(cè)到明顯增大的LRP10陽性囊泡。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) LRP10 陽性囊泡是 PD 大腦黑質(zhì)中成熟路易體的核心。非神經(jīng)元細(xì)胞中的高 LRP10 表達(dá)和神經(jīng)元中無法檢測(cè)到的LRP10水平表明 LRP10 介導(dǎo)的致病性是通過細(xì)胞非自主機(jī)制啟動(dòng)的，可能涉及 LRP10 與 SORL1 在囊泡運(yùn)輸途徑中的相互作用。

                                                                                                         圖2. LRP10定位于囊泡結(jié)構(gòu)，并與SORL1相互作用

3. XBP1s 和 PINK1 之間功能相互作用控制線粒體自噬并可能影響PD

受PD影響的大腦顯示出一致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙。XBP1 是一種轉(zhuǎn)錄因子，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下激活被核酸酶 ERN1/IREα 非常規(guī)剪接后而產(chǎn)生，而 PINK1 是一種激酶，被認(rèn)為是線粒體生理學(xué)的傳感器和線粒體自噬過程的主要守門人。法國(guó)蔚藍(lán)海岸大學(xué)Cristine Alves da Costa團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) XBP1s 在人類細(xì)胞、原代培養(yǎng)的神經(jīng)元和小鼠大腦中反式激活 PINK1，并觸發(fā)了完全依賴于內(nèi)源性 PINK1 的前線粒體自噬表型^[3]。他們還揭示了 XBP1s 的 PINK1 依賴性磷酸化，該磷酸化調(diào)節(jié)其核定位，從而控制其轉(zhuǎn)錄活性（圖3）。PINK1 誘導(dǎo)的 XBP1s 磷酸化發(fā)生在與受PD影響大腦黑質(zhì)中磷酸化的殘基相似且相關(guān)的殘基處。這些數(shù)據(jù)證明XBP1s 轉(zhuǎn)錄因子在控制線粒體自噬中的直接作用以及控制線粒體自噬的功能性 XBP1s-PINK1 環(huán)的發(fā)生，該環(huán)可能在PD病理?xiàng)l件下被破壞。

                                                                                          圖3. PINK1 介導(dǎo)的 XBP1s 磷酸化增強(qiáng)了其核轉(zhuǎn)位，控制其自身的轉(zhuǎn)錄和線粒體自噬

參考文獻(xiàn)

[1] González-Rodríguez P, Zampese E, Stout KA, et al. Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism [J]. Nature. 2021;599(7886):650-656. (IF=49.962)

[2] Grochowska MM, Carreras Mascaro A, Boumeester V, et al. LRP10 interacts with SORL1 in the intracellular vesicle trafficking pathway in non-neuronal brain cells and localises to Lewy bodies in Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies [J]. Acta Neuropathol. 2021;142(1):117-137.(IF=17.088)

[3] El Manaa W, Duplan E, Goiran T, et al. Transcription- and phosphorylation-dependent control of a functional interplay between XBP1s and PINK1 governs mitophagy and potentially impacts Parkinson disease pathophysiology. Autophagy. 2021;17(12):4363-4385.(IF=16.016)

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