膿毒癥疾病機(jī)理研究新發(fā)現(xiàn)
膿毒癥是一種復(fù)雜的異質(zhì)疾病，由感染性損傷引起的炎癥反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致，誘導(dǎo)器官功能障礙，免疫功能反應(yīng)受損，導(dǎo)致繼發(fā)感染和不良后果的風(fēng)險(xiǎn)增加。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，膿毒癥是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，在全世界有著高發(fā)病率和高死亡率，而且這種趨勢逐年增加。
膿毒癥疾病機(jī)理研究新發(fā)現(xiàn)
目前，膿毒癥的經(jīng)典治療依賴于適當(dāng)?shù)目股睾皖惞檀技に乇M快根除感染源，這對于膿毒癥的良好預(yù)后至關(guān)重要。然而，由于抗生素治療的不利后果，例如耐藥性和不良反應(yīng)，抗生素的確切益處可能存在爭議。此外，許多關(guān)于免疫調(diào)節(jié)膿毒癥的臨床試驗(yàn)未能改善患者的預(yù)后。因此，需要對膿毒癥的疾病機(jī)理有更深入的了解，以制定更好的策略來改善膿毒癥患者的預(yù)后。
1.APOL1風(fēng)險(xiǎn)變異導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞缺陷加劇膿毒癥
賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院KatalinSusztak團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)非洲血統(tǒng)的個(gè)體膿毒癥的發(fā)病率和嚴(yán)重程度高于歐洲血統(tǒng)[1]。進(jìn)一步分析顯示，存在于非洲血統(tǒng)個(gè)體中的錐蟲分解因子載脂蛋白L1(APOL1)中的遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異(RV)與膿毒癥發(fā)病率和嚴(yán)重程度增加有關(guān)。對具有RVAPOL1內(nèi)皮特異性表達(dá)的小鼠的分析和體外研究表明，RVAPOL1干擾線粒體自噬，導(dǎo)致線粒體DNA的細(xì)胞溶質(zhì)釋放以及炎癥小體(NLRP3)和細(xì)胞溶質(zhì)核苷酸傳感途徑(STING)的激活（圖1）。NLRP3和STING的基因缺失或藥理學(xué)抑制保護(hù)小鼠免受RVAPOL1誘導(dǎo)的膿毒癥中滲透性缺陷和促炎性內(nèi)皮細(xì)胞變化的影響。這一研究確定內(nèi)皮RVAPOL1在膿毒癥中的作用，強(qiáng)調(diào)了線粒體功能障礙和炎癥小體和STING激活的關(guān)鍵作用，可作為干預(yù)膿毒癥的潛在治療靶點(diǎn)。
圖1RVAPOL1導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞缺陷，激活NLRP3炎癥小體和STING加劇膿毒癥
2.血小板MHCI類在膿毒癥期間介導(dǎo)CD8+T細(xì)胞抑制
在膿毒癥中，血小板-白細(xì)胞相互作用增加，并且與不良臨床事件相關(guān)。美國猶他大學(xué)分子醫(yī)學(xué)項(xiàng)目MatthewT.Rondina團(tuán)隊(duì)通過主要組織相容性復(fù)合物I類(MHC-I)系統(tǒng)地評估了血小板抗原內(nèi)化和呈遞及其對體內(nèi)和體外膿毒癥中抗原特異性CD8+T細(xì)胞的影響[2]。他們發(fā)現(xiàn)在膿毒癥期間的人類和小鼠血小板中MHC-I的表達(dá)顯著增加。膿毒癥期間血小板MHC-I的上調(diào)增加了抗原交叉呈遞以及以抗原特異性方式與CD8+T細(xì)胞的相互作用。利用血小板譜系特異性MHC-I缺陷小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)血小板MHC-I在體外調(diào)節(jié)抗原特異性CD8+T細(xì)胞增殖，以及在膿毒癥期間體內(nèi)CD8+T細(xì)胞的數(shù)量和功能反應(yīng)（圖2）。在抗原特異性環(huán)境中，血小板MHC-I的缺失降低了小鼠敗血癥相關(guān)死亡率。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，通過MHC-I，血小板內(nèi)化、加工和呈遞抗原給CD8+T細(xì)胞。通過這種機(jī)制，膿毒癥期間血小板上的MHC-I增加導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞數(shù)量、增殖和功能反應(yīng)受到抑制。
圖2膿毒癥小鼠血小板在體外直接誘導(dǎo)抗原特異性CD8+T細(xì)胞抑制
3.膿毒癥擴(kuò)大CD39+漿母細(xì)胞群體，通過腺苷介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞抗菌活性抑制促進(jìn)免疫抑制
膿毒癥導(dǎo)致循環(huán)中腺苷升高。細(xì)胞外腺苷通過A2a受體(A2aR)觸發(fā)免疫抑制信號傳導(dǎo)。膿毒癥幸存者會出現(xiàn)持續(xù)的免疫抑制，并增加復(fù)發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。巴西圣保羅大學(xué)Jose′CarlosAlves-Filho團(tuán)隊(duì)利用盲腸結(jié)扎和穿刺模型對膿毒癥及繼發(fā)感染進(jìn)行研究，以評估腺苷在膿毒癥后免疫抑制中的作用[3]。A2aR缺陷小鼠對膿毒癥后繼發(fā)感染的抵抗力有所提高。膿毒癥擴(kuò)大了CD39hiB細(xì)胞的一個(gè)子集并升高了細(xì)胞外腺苷，這在缺乏表達(dá)CD39的B細(xì)胞的小鼠中不存在。膿毒癥存活的B細(xì)胞缺陷小鼠對繼發(fā)感染的抵抗力更強(qiáng)。從機(jī)制上講，膿毒癥B細(xì)胞的代謝重編程增加了ATP的產(chǎn)生，ATP被漿母細(xì)胞上的CD39轉(zhuǎn)化為腺苷。腺苷信號通路通過A2aR削弱巨噬細(xì)胞的殺菌活性和增強(qiáng)白細(xì)胞介素-10的產(chǎn)生（圖3）。這些結(jié)果揭示了CD39+漿母細(xì)胞的抑制功能，通過產(chǎn)生大量細(xì)胞外腺苷，在膿毒癥幸存者中介導(dǎo)長期免疫抑制。
圖3膿毒癥擴(kuò)大CD39+漿母細(xì)胞群體，通過腺苷介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞抗菌活性抑制促進(jìn)免疫抑制
4.IL-6信號和LC3相關(guān)吞噬作用的解偶聯(lián)驅(qū)動膿毒癥期間的免疫麻痹
吞噬細(xì)胞的免疫失活是膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的核心事件。希臘克里特島大學(xué)醫(yī)學(xué)院GeorgiosChamilos團(tuán)隊(duì)確定IL-6信號傳導(dǎo)對LC3相關(guān)吞噬作用(LAP)的主要調(diào)節(jié)作用，并揭示在膿毒癥期間這兩個(gè)過程的解偶聯(lián)會誘導(dǎo)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的免疫麻痹[4]。在膿毒癥中，IL-6信號傳導(dǎo)的喪失特異性地消除了微管介導(dǎo)的ERK運(yùn)輸，導(dǎo)致LAP的激活缺陷和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞對細(xì)菌和真菌病原體的殺傷受損，這可以通過補(bǔ)充IL-6選擇性地恢復(fù)。這一研究結(jié)果將IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與LAP聯(lián)系起來，在膿毒癥免疫麻痹的發(fā)展中發(fā)揮重要作用（圖4），可以將其作為治療靶點(diǎn)進(jìn)行探索。
圖4IL-6信號和LC3相關(guān)吞噬作用的解偶聯(lián)驅(qū)動膿毒癥期間的免疫麻痹
參考文獻(xiàn)
[1]Wu J, Ma Z, Raman A, et al. APOL1 risk variants in individuals of African genetic ancestry drive endothelial cell defects that exacerbate sepsis [J]. Immunity. 2021, 54(11):2632-2649.e6. (IF=31.745)
[2]Guo L, Shen S, Rowley JW, et al. Platelet MHC class I mediates CD8+ T-cell suppression during sepsis [J]. Blood. 2021, 138(5):401-416. (IF=22.113)
[3]Nascimento DC, Viacava PR, Ferreira RG, et al. Sepsis expands a CD39+ plasmablast population that promotes immunosuppression via adenosine-mediated inhibition of macrophage antimicrobial activity [J]. Immunity. 2021, 54(9):2024-2041.e8. (IF=31.745)
[4]Akoumianaki T, Vaporidi K, Diamantaki E, et al. Uncoupling of IL-6 signaling and LC3-associated phagocytosis drives immunoparalysis during sepsis [J]. Cell Host Microbe. 2021;29(8):1277-1293.e6. (IF=21.023)
云克隆不僅可提供膿毒癥動物疾病模型，還具有各類感染免疫相關(guān)蛋白指標(biāo)檢測產(chǎn)品以及上述APOL1、NLRP3、STING、MHC-I、A2aR、IL-6等蛋白相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行膿毒癥相關(guān)研究。
