胃癌是全球第五大最普遍的癌癥類型，在全球癌癥相關死亡原因中排名第三。胃癌最強的危險因素是幽門螺桿菌感染，被世界衛(wèi)生組織列為Ⅰ類致癌物。近幾十年包括內(nèi)鏡切除、靶向治療和免疫治療在內(nèi)的胃癌治療取得巨大進步，患者病情得到改善。但是，由于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，晚期患者的預后仍然很差。因此，深入了解幽門螺桿菌促進胃癌的發(fā)生發(fā)展和胃癌細胞轉(zhuǎn)移機制對臨床治療有很大幫助。

1. 幽門螺桿菌通過NF-kb誘導RASAL2促進胃癌的發(fā)生

RAS 蛋白激活劑樣 2 (RASAL2) 被認為是致癌過程中的雙刃劍。福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院胃外科Changming Huang和美國邁阿密大學米勒醫(yī)學院外科Wael El-Rifai團隊研究了 RASAL2 在應對幽門螺桿菌感染和胃腫瘤發(fā)生中的作用^[1]。他們發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染通過NF-kB 依賴性機制誘導 RASAL2 表達，NF-kB直接與RASAL2啟動子結(jié)合，激活其轉(zhuǎn)錄。通過基因沉默和異位過表達，他們發(fā)現(xiàn) RASAL2 上調(diào)了 β-catenin 轉(zhuǎn)錄活性。RASAL2 通過激活 AKT/β-catenin信號軸來抑制蛋白磷酸酶 2A 活性(圖1)。RASAL2 的消耗抑制了胃腫瘤異種移植小鼠模型中的腫瘤生長。臨床病理學分析表明，RASAL2 的異常過表達與人胃腫瘤的不良預后和化療耐藥性相關。這些研究揭示了 NF-kB/RASAL2/β-catenin的新信號軸，為感染、炎癥和胃腫瘤發(fā)生之間提供了新的聯(lián)系。

                                                                               圖1. 幽門螺桿菌激活NF-kB誘導RASAL2，通過β-catenin信號軸促進胃腫瘤發(fā)生

2. 去甲基化酶 ALKBH5 通過 PKMYT1 m6A 修飾抑制胃癌的侵襲

胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是目前臨床治療中長期存在的難題。胃癌的表觀遺傳變化與其侵襲和轉(zhuǎn)移能力密切相關。重慶第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院消化內(nèi)科 Yufeng Xiao及其團隊在胃癌樣本中檢測到ALKBH5表達降低，與臨床腫瘤遠端轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關^[2]。ALKBH5的干擾促進了胃癌細胞的轉(zhuǎn)移，這一作用與ALKBH5的去甲基酶活性密切相關。PKMYT1作為ALKBH5的下游靶點，促進胃癌的侵襲和遷移。PKMYT1表達上調(diào)是由ALKBH5基因敲除或脫甲基酶活性突變引起的，表明ALKBH5以依賴于m6A的方式調(diào)控PKMYT1的表達(圖2)。IGF2BP3通過m6A修飾位點幫助穩(wěn)定PKMYT1 mRNA的穩(wěn)定性。該研究將 ALKBH5 確定為胃癌轉(zhuǎn)移中的腫瘤抑制因子，該作用取決于 ALKBH5 的去甲基化酶活性。

                                                                                       圖2. 去甲基化酶 ALKBH5 通過 PKMYT1 m6A 修飾抑制胃癌的侵襲

3. METTL14 介導的 m6A 修飾 circORC5 通過調(diào)節(jié) miR-30c-2-3p/AKT1S1 軸抑制胃癌進展

m6A RNA甲基化和circRNA已被證明在包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用。上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院消化內(nèi)科Jing Zhang團隊發(fā)現(xiàn)METTL14在胃癌組織樣本中下調(diào)，其低表達提示胃癌患者預后不良^[3]。體外和體內(nèi)METTL14的異位表達顯著抑制胃癌細胞的生長和侵襲，而下調(diào)METTL14則具有相反的作用。m6A-circRNA 表觀轉(zhuǎn)錄組微陣列和 Me-RIP 將 circORC5 識別為 METTL14 的下游靶標。METTL14 的沉默降低了 circORC5 的 m6A 水平，增加了 circORC5 的表達。此外，circORC5 可以海綿吸附miR-30c-2-3p，并逆轉(zhuǎn) METTL14 引起的 miR-30c-2-3p 上調(diào)以及 AKT1S1 和 EIF4B 下調(diào)(圖3)。這一研究證明METTL14 通過調(diào)節(jié) circORC5/miR-30c-2-3p 軸來抑制胃癌的生長和侵襲，并可能為胃癌提供潛在的治療靶點。

                                                                              圖3. METTL14 介導的 m6A 修飾 circORC5 通過調(diào)節(jié) miR-30c-2-3p/AKT1S1 軸抑制胃癌進展

參考文獻

[1]Cao L, Zhu S, Lu H, et al. Helicobacter pylori-induced RASAL2 Through Activation of Nuclear Factor-κB Promotes Gastric Tumorigenesis via β-catenin Signaling Axis [J]. Gastroenterology. 2022, S0016-5085(22)00101-9. (IF=22.682)

[2]Hu Y, Gong C, Li Z, et al. Demethylase ALKBH5 suppresses invasion of gastric cancer via PKMYT1 m6A modification [J]. Mol Cancer. 2022, 21(1):34. (IF=27.401)[3]Fan HN, Chen ZY, Chen XY, et al. METTL14-mediated m6A modification of circORC5 suppresses gastric cancer progression by regulating miR-30c-2-3p/AKT1S1 axis [J]. Mol Cancer. 2022, 21(1):51. (IF=27.401)

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