自然流產(chǎn)疾病機理和潛在治療方法新發(fā)現(xiàn)
復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn) (RSA) 是一種高度異質(zhì)性的疾病，定義為妊娠 20 周前連續(xù)發(fā)生 3 次或以上的自然流產(chǎn)，影響全球 1-2% 的可生育婦女。盡管病因?qū)W研究報道了影響 RSA 的各種因素，包括染色體和子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、子宮內(nèi)膜感染、內(nèi)分泌異常、抗磷脂綜合征、遺傳性血栓形成傾向、同種免疫原因和遺傳因素，但其潛在機制仍不清楚，大部分RSA病例仍未得到解釋。近期，多篇文獻報道了自然流產(chǎn)疾病機理和潛在治療方法，可為疾病治療提供幫助。
1. 溶磷脂酸自噬軸缺陷通過限制蛻膜巨噬細(xì)胞的滯留增加流產(chǎn)風(fēng)險
大量浸潤和富集的蛻膜巨噬細(xì)胞(dMφ)被認(rèn)為是母胎免疫耐受和滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲的重要調(diào)節(jié)因子，有助于正常妊娠。復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院Ming-Qing Li團隊觀察到ENPP2溶血磷脂酸(LPA)的活化促進了正常妊娠期dMφ的粘附、滯留和M2的分化[1]。從機制上講，這一過程是通過激活LPA受體(LPAR1和PPARG/PPARγ)- DDIT4-巨自噬/自噬軸，并以CLDN7 依賴的方式進一步上調(diào)多種粘附因子來介導(dǎo)的(圖1)。此外，Enpp2±、lpar1?/?或PPARG阻斷妊娠小鼠的滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤和胎盤發(fā)育較差，胚胎停育比例較高。在Enpp2±和自然流產(chǎn)小鼠模型中，補充LPA或自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素顯著促進dMφ自噬和細(xì)胞駐留，并改善胚胎吸收，這可能依賴于DDIT4-自噬-CLDN7-粘附分子軸的激活。這一結(jié)果表明，ENPP2-LPA代謝失活和dMφ自噬不足導(dǎo)致dMφ駐留障礙，進一步增加了自然流產(chǎn)的風(fēng)險，為預(yù)防自然流產(chǎn)提供了潛在的治療策略。
圖1. 溶血磷脂酸代謝-自噬軸通過限制dMφ駐留增加自然流產(chǎn)風(fēng)險
2. M1-Mφ胞外囊泡通過靶向TRAF6來抑制復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)中滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲
滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲不足在RSA的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。母胎界面的細(xì)胞間通訊對于維持滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲和遷移至關(guān)重要。M1-Mφ是母胎界面的重要免疫細(xì)胞成分，在 RSA 患者的蛻膜組織中升高。武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心Jing Yang團隊報道M1-Mφ通過分泌胞外囊泡(EV)抑制滋養(yǎng)層 EMT，從而降低其體外遷移和侵襲能力[2]。進一步的功能實驗表明，M1-EV 通過轉(zhuǎn)移 miR-146a-5p 和 miR-146b-5p 來抑制滋養(yǎng)層遷移和侵襲。從機制上講，miR-146a-5p 和 miR-146b-5p 通過在轉(zhuǎn)錄后水平直接抑制 TNF 受體相關(guān)因子 6 (TRAF6) 的表達(dá)來抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的 EMT(圖2)。此外，M1-EV 加劇了小鼠胚胎吸收。這表明源自 EV 的 miR-146a-5p 和 miR-146b-5p 在 M1-Mφ和滋養(yǎng)細(xì)胞之間的細(xì)胞間通訊中發(fā)揮重要作用，強調(diào)了 EV miR-146a-5p 和 miR-146b-5p 可作為 RSA 的潛在治療靶點。
圖2. M1-Mφ 衍生的 miR-146a-5p 和 miR-146b-5p 抑制 RSA 中滋養(yǎng)層 EMT、遷移和侵襲
3. 果糖1,6-二磷酸通過誘導(dǎo)蛻膜 COX-2+ 巨噬細(xì)胞分化來預(yù)防流產(chǎn)
蛻膜化是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，在這一過程中，子宮內(nèi)膜發(fā)生廣泛的重塑以支持著床囊胚的發(fā)展。復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院Ming-Qing Li團隊發(fā)現(xiàn)蛻膜過程伴隨著果糖1,6-二磷酸 (FBP) 的積累[3]。FBP 與丙酮酸激酶 M以 ERK/c-FOS 依賴性方式刺激子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞分泌 IL-27。IL-27 誘導(dǎo)蛻膜 COX-2+ M2樣巨噬細(xì)胞分化，促進蛻膜化、滋養(yǎng)層侵襲和母胎耐受。 Ptgs2+/COX-2+ 巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)移防止了 IL27ra 缺失的懷孕小鼠的自然流產(chǎn)。FBP補充劑通過在自然流產(chǎn)小鼠模型中上調(diào) IL-27 誘導(dǎo)的 COX-2+ 巨噬細(xì)胞分化顯著改善流產(chǎn)現(xiàn)象(圖3)。這些發(fā)現(xiàn)共同為預(yù)防流產(chǎn)的潛在治療策略提供科學(xué)依據(jù)。
圖3. FBP誘導(dǎo)COX-2+dMφ分化，減輕妊娠損失
4. 絨毛膜琥珀酸低積累與RSA風(fēng)險相關(guān)
失調(diào)的絨毛外滋養(yǎng)層侵襲和增殖會增加RSA的風(fēng)險。同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海第一婦嬰醫(yī)院Jian-Yuan Zhao團隊發(fā)現(xiàn) RSA 患者的絨毛樣本與健康對照組相比，琥珀酸脫氫酶復(fù)合物鐵硫亞基 (SDHB) DNA 甲基化降低，SDHB 表達(dá)升高，琥珀酸水平降低，提示低琥珀酸水平與 RSA 相關(guān)[4]。此外，他們還發(fā)現(xiàn)早期孕婦的高琥珀酸水平與成功的胚胎植入相關(guān)。機制分析表明，SDHB 啟動子甲基化募集 MBD1 并排除 cFos，使 SDHB 表達(dá)失活并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)琥珀酸積累，通過 PHD2-VHL-HIF-1α 途徑提供絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞缺氧微環(huán)境(圖4)；然而，低琥珀酸水平逆轉(zhuǎn)了這種效應(yīng)并增加了小鼠模型中流產(chǎn)的風(fēng)險。這項研究揭示了異常代謝物水平抑制絨毛外滋養(yǎng)層功能，并強調(diào)了 RSA 干預(yù)的方法。
圖4. 胚胎絨毛膜琥珀酸低積累增加RSA風(fēng)險
參考文獻
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[2]Ding J, Zhang Y, Cai X, et al. Extracellular vesicles derived from M1 macrophages deliver miR-146a-5p and miR-146b-5p to suppress trophoblast migration and invasion by targeting TRAF6 in recurrent spontaneous abortion [J]. Theranostics. 2021, 11(12):5813-5830. (IF=11.556)
[3]Zhou WJ, Yang HL, Mei J, et al. Fructose-1,6-bisphosphate prevents pregnancy loss by inducing decidual COX-2+ macrophage differentiation [J]. Sci Adv. 2022, 8(8):eabj2488. (IF=14.136)
[4]Wang XH, Xu S, Zhou XY, et al. Low chorionic villous succinate accumulation associates with recurrent spontaneous abortion risk [J]. Nat Commun. 2021, 12(1):3428. (IF=14.919)
云克隆不僅可提供多種生殖系統(tǒng)疾病模型（自然流產(chǎn)、多囊卵巢、輸卵管阻塞、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤等），涵蓋常見生殖系統(tǒng)疾病研究。還具有各類內(nèi)分泌相關(guān)指標(biāo)及上述LPA、LPAR1、PPARG、CLDN7、TRAF6、 IL27ra、SDHB、MBD1等檢測產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行生殖系統(tǒng)疾病相關(guān)研究。
