晝夜節(jié)律是指生命活動以24小時左右為周期的變動。在哺乳動物中，晝夜節(jié)律系統(tǒng)被組織成一個分級振蕩網(wǎng)絡(luò)，主起搏器位于下丘腦視交叉上核(SCN)，協(xié)調(diào)周圍組織振蕩網(wǎng)絡(luò)，使得機體從微觀水平的基因表達、細胞代謝，到宏觀的生物行為，形成晝夜更替的節(jié)律。晝夜節(jié)律的惡化，可能是許多疾病的主要原因，如過早死亡、肥胖、糖耐量受損、糖尿病、精神障礙、焦慮、抑郁、癌癥進展、疲勞和注意力喪失等。近期，多篇文獻報道了晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)代謝疾病的相關(guān)機制，為相應(yīng)疾病治療提供幫助。

1. Bmal1 通過調(diào)控cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 H 和載脂蛋白 AIV 來調(diào)節(jié)較大脂蛋白的產(chǎn)生

Bmal1被認為是晝夜節(jié)律系統(tǒng)振蕩網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。紐約大學(xué)長島醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)系Xiaoyue Pan和M. Mahmood Hussain發(fā)現(xiàn)特異性Bmal1缺陷小鼠在常規(guī)喂養(yǎng)條件下發(fā)展為高脂血癥，表現(xiàn)為存在大量富含甘油三酯和載脂蛋白AIV (ApoAIV)的較大乳糜微粒和VLDL^[1]。Bmal1缺乏降低了小異源二聚體伴侶(Shp)，增加了微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白（促進原始脂蛋白組裝和分泌的關(guān)鍵蛋白）。此外，他們發(fā)現(xiàn)Bmal1通過調(diào)節(jié)cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白H (Crebh)來調(diào)節(jié)ApoAIV的表達和較大脂蛋白的組裝。機制研究表明，Bmal1通過兩種機制調(diào)控Crebh的表達：Bmal1與Crebh啟動子相互作用以控制晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)；Bmal1增加Rev-erbα的表達，其與Crebh啟動子相互作用抑制其表達（圖1）。這些結(jié)果提示晝夜節(jié)律機制的中斷可能會導(dǎo)致高脂血癥，避免晝夜節(jié)律的中斷可能會限制/預(yù)防高脂血癥和動脈粥樣硬化。

2. 2型糖尿病的晝夜節(jié)律紊亂與骨骼肌中線粒體節(jié)律代謝的改變有關(guān)

晝夜節(jié)律紊亂有助于 2 型糖尿病 (T2D) 發(fā)病機制。瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與藥理學(xué)系Juleen R. Zierath及其團隊闡明晝夜節(jié)律的改變與 T2D 的代謝功能障礙有關(guān)^[2]。T2D患者骨骼肌晝夜節(jié)律基因BMAL1、CLOCK和PER3的轉(zhuǎn)錄循環(huán)發(fā)生改變，這與循環(huán)基因數(shù)量減少以及晝夜耗氧量紊亂有關(guān)。內(nèi)部線粒體相關(guān)基因在正常葡萄糖耐量中富集節(jié)律性峰值，而在T2D中不富集，并與胰島素敏感性呈正相關(guān)。染色質(zhì)免疫沉淀測序發(fā)現(xiàn)，CLOCK和BMAL1結(jié)合到與胰島素敏感性相關(guān)的線粒體內(nèi)基因，提示其受晝夜節(jié)律的調(diào)控（圖2）。內(nèi)部線粒體破壞改變了晝夜節(jié)律基因的表達和自由基的產(chǎn)生，白藜蘆醇治療恢復(fù)了這些現(xiàn)象。這一研究確定了線粒體功能和晝夜節(jié)律基因表達之間的雙向通信，并在糖尿病中受到干擾。

3. SCN中的 REV-ERB 核受體控制晝夜節(jié)律并限制飲食引起的肥胖

REV-ERB 核受體是晝夜節(jié)律系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分。美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院糖尿病、肥胖和代謝研究所Mitchell A. Lazar團隊報告SCN 中缺乏晝夜節(jié)律 REV-ERB 核受體的小鼠維持自由運行的運動和代謝節(jié)律，但這些節(jié)律明顯縮短了 3 小時（圖3）^[3]。當在 24 小時光照：黑暗循環(huán)下飼養(yǎng)并喂食致肥胖飲食時，與對照組相比，缺乏晝夜節(jié)律 REV-ERB 核受體老鼠體重增加，積累了更多的肝臟脂肪。通過將環(huán)境光照與縮短的內(nèi)源性21小時節(jié)律周期相匹配，這些老鼠代謝紊亂得到了糾正。因此，SCN REV-ERB 不是節(jié)律性所必需的，而是確定節(jié)律運行周期的長度。更廣泛地說，REV-ERB 功能障礙可能是人類晝夜節(jié)律不同步綜合征的基礎(chǔ)，時間治療策略可能適用于治療相關(guān)的代謝和行為障礙。

參考文獻

[1]Pan X, Hussain MM. Bmal1 regulates production of larger lipoproteins by modulating cAMP-responsive element-binding protein H and apolipoprotein AIV [J]. Hepatology. 2021;10.1002/hep.32196. (IF=17.425)

[2]Gabriel BM, Alt?nta? A, Smith JAB, et al. Disrupted circadian oscillations in type 2 diabetes are linked to altered rhythmic mitochondrial metabolism in skeletal muscle [J]. Sci Adv. 2021;7(43):eabi9654. (IF=14.136)

[3]Adlanmerini M, Krusen BM, Nguyen HCB, et al. REV-ERB nuclear receptors in the suprachiasmatic nucleus control circadian period and restrict diet-induced obesity [J]. Sci Adv. 2021;7(44):eabh2007. (IF=14.136)

云克隆不僅可提供多種代謝紊亂疾病動物模型，涵蓋糖尿病、高尿酸、高血糖、非酒精性脂肪肝、高血脂、動脈粥樣硬化等常見疾病。還具有各類代謝紊亂檢測指標及晝夜節(jié)律系統(tǒng)關(guān)鍵蛋白（BMAL1、CLOCK、PER1、PER2和PER3等）相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行代謝疾病與晝夜節(jié)律相關(guān)研究。