動脈粥樣硬化（AS）是心血管疾病的主要原因。內皮功能障礙和血管炎癥在AS的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用。AS由內皮細胞 (EC) 通過修飾的脂質激活而引發(fā)，激活的 EC 釋放趨化因子，將免疫細胞募集到稱為內膜的內皮下空間。募集的白細胞產生炎癥介質，從而增強動脈部位的慢性炎癥過程，協(xié)調單核細胞向巨噬細胞的分化、泡沫細胞的形成、遷移和平滑肌細胞的增殖。隨著疾病的進展，復雜的炎癥環(huán)境導致不穩(wěn)定病變的破裂和隨后的血栓形成，這可能導致嚴重的臨床并發(fā)癥。因此，探索AS形成機制，尋找可用的治療靶點有助于預防和改善心血管相關疾病。

1. BACH1缺陷通過減少內皮炎癥減輕AS

轉錄因子BACH1可抑制EC增殖和遷移并損害血管生成。復旦大學基礎醫(yī)學院Dan Meng團隊利用EC特異性Bach1基因敲除AS小鼠模型研究BACH1在調節(jié)AS形成中的作用及其潛在機制^[1]。內皮BACH1缺乏會降低湍流血流或飲食誘導的AS病變、斑塊中的巨噬細胞含量、內皮粘附分子的表達，并降低AS小鼠血漿 TNF-α和 IL-1β 水平。機制研究表明，在振蕩剪切應力或 TNF-α 刺激下，BACH1 通過與 YAP 啟動子結合上調 YAP 表達，并與 YAP 形成復合物，誘導粘附分子的轉錄(圖1)。EC 中的 YAP 過表達抵消了BACH1 缺失介導的小鼠抗AS作用。瑞舒伐他汀通過上調 EC 中的 microRNA let-7a 抑制 BACH1 表達，并降低高脂血癥小鼠血管內皮中BACH1 的表達。這些數據將 BACH1 鑒定為血流動力學壓力的機械傳感器，并揭示 BACH1-YAP 轉錄網絡對血管炎癥和AS形成至關重要，顯示出BACH1作為AS新治療靶點的潛力。

2. 嗅覺受體 2 通過 NLRP3 依賴性 IL-1 的產生驅動AS

嗅覺受體 (OLFR) 是 G 蛋白偶聯(lián)的化學感受器，在檢測氣味和嗅覺方面具有重要作用。 美國拉霍亞免疫學研究所Klaus Ley團隊發(fā)現(xiàn)小鼠血管巨噬細胞表達嗅覺受體 Olfr2 和所相關的運輸和信號分子^[2]。他們證明小鼠中的Olfr2 和人血管巨噬細胞中的 OR6A2 (Olfr2人類直系同源嗅覺受體) 可響應辛醛，與 TLR4 結合誘導NLRP3炎癥小體激活，從而導致 IL-1a 和 IL-1b 的產生和分泌。辛醛的來源可能是AS進展過程中油酸的脂質過氧化。提高辛醛水平會加劇AS，而靶向小鼠中 Olfr2 的基因可顯著減少AS斑塊(圖2)。這一研究結果表明，OR6A2 和其他 OLFR 可能是治療、預防和逆轉AS的新治療靶點。

3. 表觀遺傳酶 DOT1L 協(xié)調血管平滑肌細胞-單核細胞串擾并通過 NF-κB 通路防止AS

AS的一個標志是新內膜形成，即血管平滑肌細胞 (VSMC) 的增生，導致血管腔逐漸變窄甚至閉塞。DOT1L是一種組蛋白H3K79甲基轉移酶。意大利 IRCCS Humanitas研究醫(yī)院Leonardo Elia團隊旨在確定 DOT1L 是否調節(jié)VSMC 表型以及它如何在體外和體內影響AS及相關機制^[3]。對血小板衍生生長因子BB亞型刺激的VSMC進行基因表達篩選，他們發(fā)現(xiàn)DOT1L是一個早期上調的表觀遺傳因子。對小鼠和人動脈粥樣硬化病變進行DOT1L表達評估，發(fā)現(xiàn)其特異性定位于VSMC間室。DOT1L 的失活顯著降低AS小鼠疾病進展。通過結合 RNA 和染色質免疫沉淀測序，他們發(fā)現(xiàn) DOT1L 及其誘導的 H3K79me2 標記直接調節(jié)炎癥主要調節(jié)劑 Nf-κB-1 和 -2 的轉錄，進而誘導參與AS發(fā)展的細胞因子CCL5 和 CXCL10的表達(圖3)。這些結果揭示DOT1L在VSMC基因表達的表觀遺傳調控中起關鍵作用，導致AS的發(fā)展，表明DOT1L是可作為血管疾病的潛在治療靶點。

參考文獻

[1]Jia M, Li Q, Guo J, et al. Deletion of BACH1 Attenuates Atherosclerosis by Reducing Endothelial Inflammation [J]. Circ Res. 2022, CIRCRESAHA121319540. (IF=17.364)

[2]Orecchioni M, Kobiyama K, Winkels H, et al. Olfactory receptor 2 in vascular macrophages drives atherosclerosis by NLRP3-dependent IL-1 production. Science. 2022, 375(6577):214-221. (IF=47.728)

[3]Farina FM, Serio S, Hall IF, et al. The epigenetic enzyme DOT1L orchestrates vascular smooth muscle cell-monocyte crosstalk and protects against atherosclerosis via the NF-κB pathway [J]. Eur Heart J. 2022, ehac097. (IF=29.983)

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