酒精相關(guān)性肝?。ˋLD）是指由慢性和濫用酒精引起的肝損傷，包括一系列肝臟表現(xiàn)，從簡單的脂肪變性到脂肪性肝炎、肝硬化和肝細胞癌。多種宿主和環(huán)境因素及合并癥已被證明可以改變 ALD 的發(fā)展和進展，包括年齡、性別、遺傳因素、飲酒方式、肥胖和慢性病毒性肝炎。盡管在確定ALD致病機理和治療靶點方面取得了重大進展，但除了禁酒之外尚無有效的治療方法。迫切需要揭示 ALD 發(fā)病機制的新分子機制，為開辟新治療方法提供幫助。

1. 衰老通過抑制中性粒細胞沉默調(diào)節(jié)蛋白1-C/EBPα-miRNA-223 軸加劇酒精性肝損傷

衰老會加劇小鼠和人類的肝臟中性粒細胞浸潤和ALD，但其潛在機制仍不清楚。安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科Hua Wang團隊探討衰老和飲酒對中性粒細胞 Sirtuin 1 (SIRT1) 和 microRNA-223 (miR-223) 的影響，以及在ALD 發(fā)病機制的作用^[1]。在接受骨乙醇喂養(yǎng)的骨髓特異性 Sirt1 敲除小鼠中，與年輕小鼠相比，老年小鼠的中性粒細胞SIRT1和 miR-223 表達下調(diào)。包括嗜中性粒細胞在內(nèi)的骨髓細胞中 Sirt1 基因的缺失加劇了酒精引起的肝損傷和炎癥，并下調(diào)了嗜中性粒細胞 miR-223 的表達。免疫沉淀實驗表明，SIRT1 通過直接與控制 miR-223 生物合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 C/EBPα 相互作用促進 C/EBPα 去乙?；S后提高中性粒細胞中 miR-223 的表達（圖1）。此外，在青年和中年慢性酒精使用者中的中性粒細胞 SIRT1 表達降低，且后者的降低幅度更大；中性粒細胞 SIRT1 表達與這些患者的中性粒細胞 miR-223 和血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平相關(guān)。這些結(jié)果提示衰老通過下調(diào)中性粒細胞 SIRT1-C/EBPα-miR-223 軸增加小鼠和人類對酒精性肝損傷的易感性，可能是預(yù)防和/或治療 ALD 的治療靶點。

2. 線粒體甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶α1(MATα1)的消耗引發(fā)ALD的線粒體功能障礙

MATα1 催化主要生物甲基供體 S-腺苷甲硫氨酸的合成。在ALD中可觀察到MATα1 活性降低和線粒體功能障礙發(fā)生。美國Cedars-Sinai 醫(yī)療中心Shelly C. Lu團隊表明線粒體 MATα1 通過涉及異構(gòu)酶 PIN1 和激酶 CK2 的機制在ALD中被選擇性地消耗^[2]。酒精激活 CK2，使 MATα1 在 Ser114 位點磷酸化，促進與 PIN1 的相互作用，從而抑制其線粒體定位（圖2）。阻斷 PIN1-MATα1 相互作用會增加線粒體 MATα1 水平，并防止酒精誘導(dǎo)的線粒體功能障礙和脂肪積累。保留線粒體 MATα1 含量與線粒體蛋白的更高甲基化和表達相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明酒精增強 PIN1-MATα1 相互作用導(dǎo)致線粒體 MATα1 的選擇性耗竭，這可能在 ALD 發(fā)病機制中起重要作用。

3. 應(yīng)激反應(yīng)基因FKBP5通過hippo通路和CXCL1信號介導(dǎo)酒精性肝損傷

FK506 結(jié)合蛋白 5 (FKBP5) 是一種輔助伴侶蛋白，參與許多關(guān)鍵的調(diào)節(jié)途徑。美國印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院Suthat Liangpunsakul團隊旨在探討 FKBP5 在 ALD 中的分子機制^[3]。他們發(fā)現(xiàn) ALD 患者和乙醇喂養(yǎng)小鼠的肝臟 FKBP5 轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)表達顯著增加。小鼠中 Fkbp5 的缺失可防止酒精引起的肝脂肪變性和炎癥。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示在乙醇喂養(yǎng)的 Fkbp5^-/- 小鼠中TEAD1和 Cxcl1 mRNA 顯著減少。乙醇誘導(dǎo)的FKBP5表達繼發(fā)于其 5' UTR 啟動子區(qū)域甲基化水平的下調(diào)。FKBP5表達的增加通過 Hippo 信號通路誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子TEAD1。FKBP5可以與 YAP 上游激酶 MST1 相互作用，影響其磷酸化 YAP 的能力，從而導(dǎo)致 YAP 核轉(zhuǎn)位和 TEAD1 激活（圖3）。TEAD1 的激活導(dǎo)致其新靶點 CXCL1 的表達增加。CXCL1 是一種趨化因子介導(dǎo)的中性粒細胞募集，引起肝臟炎癥和中性粒細胞浸潤。這一研究表明FKBP5 的缺失通過 Hippo 通路和 CXCL1 信號傳導(dǎo)改善了酒精誘導(dǎo)的肝損傷，提示其作為 ALD 治療靶點的潛在作用。

參考文獻

[1]Ren R, He Y, Ding D, et al. Aging exaggerates acute-on-chronic alcohol-induced liver injury in mice and humans by inhibiting neutrophilic sirtuin 1-C/EBPα-miRNA-223 axis [J]. Hepatology. 2022, 75(3):646-660. (IF=17.425)

[2]Barbier-Torres L, Murray B, Yang JW, et al. Depletion of mitochondrial methionine adenosyltransferase α1 triggers mitochondrial dysfunction in alcohol-associated liver disease [J]. Nat Commun. 2022, 13(1):557. (IF=14.919)

[3]Kusumanchi P, Liang T, Zhang T, et al. Stress-Responsive Gene FK506-Binding Protein 51 Mediates Alcohol-Induced Liver Injury Through the Hippo Pathway and Chemokine (C-X-C Motif) Ligand 1 Signaling [J]. Hepatology. 2021, 74(3):1234-1250. (IF=17.425)

云克隆不僅可提供多種肝臟疾病動物模型，包括肝纖維化、肝缺血、酒精性肝病、肝內(nèi)膽汁淤積、肝硬化、脂肪肝、肝功能衰竭等，涵蓋常見肝臟疾病。還具有多種肝臟疾病常用檢測指標及上述SIRT1、C/EBPα、MATα1、PIN1、CK2、FKBP5、TEAD1、YAP、CXCL1等蛋白相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行肝臟疾病研究。