精神分裂癥是一種嚴重的精神障礙，通常在青春期晚期或成年早期表現(xiàn)出來，其體征和癥狀包括幻覺、妄想、言語和行為紊亂、情緒表達減弱和認知障礙等。目前的治療主要針對疾病癥狀(幻覺和妄想)，而現(xiàn)有的抗精神病藥物的療效不一，大約30%的患者被歸類為治療耐藥性。需要發(fā)現(xiàn)新的治療靶點以改善治療結果，但對精神疾病的分子病因了解有限限制治療發(fā)展。近期，多篇文獻報道精神分裂癥基因相關研究，為進一步理解疾病發(fā)生發(fā)展機制提供幫助。

1. 基因組定位涉及精神分裂癥的基因和突觸生物學

精神分裂癥的遺傳率為 60-80%，其中大部分歸因于常見風險等位基因。德國Charité - Universit?tsmedizin精神病學和心理治療系Stephan Ripke、英國卡迪夫大學神經精神遺傳學和基因組學MRC中心James T. R. Walters和Michael C. O’Donovan及他們的團隊在對多達 76,755 名精神分裂癥患者和 243,649 名對照者進行的兩階段全基因組關聯(lián)研究中，報告了 287 個不同基因組位點的常見變異關聯(lián)^[1]。關聯(lián)集中在中樞神經系統(tǒng)的興奮性和抑制性神經元表達的基因中，這表明神經元是精神分裂癥最重要的病理部位。精細定位的候選基因富含與精神分裂癥患者罕見的破壞性編碼變異相關的基因，包括谷氨酸受體亞基 GRIN2A，并且還富含與神經發(fā)育障礙中此類變異有關的基因(圖1)。這一研究確定了與精神分裂癥病理生理學相關的生物學過程，顯示精神分裂癥和神經發(fā)育障礙的關聯(lián)，并提供優(yōu)先基因和變體資源以推進機制研究。

2. 十種基因的罕見編碼變異賦予精神分裂癥的重大風險

罕見的編碼變異提供了基因功能與疾病發(fā)病之間最直接的聯(lián)系。美國馬薩諸塞州波士頓總醫(yī)院醫(yī)學部分析和轉化遺傳學研究組Benjamin M. Neale和Mark J. Daly及其團隊通過meta分析24,248例精神分裂癥患者和97,322例對照者的整個外顯子組，發(fā)現(xiàn)10個基因的超罕見編碼變異(URVs)與精神分裂癥的重大風險有關^[2]。這些基因在中樞神經系統(tǒng)神經元中表達最多，并具有多種分子功能，包括突觸的形成、結構和功能。其中，NMDA 受體亞基 GRIN2A 中的蛋白質截短變體(PTV)與精神分裂癥風險的關聯(lián)為谷氨酸能信號傳導失調作為疾病的可能機制提供了遺傳支持(圖2)。該基因常見的調節(jié)變異輕微影響疾病風險，而 PTV 和預測的破壞性錯義變異更顯著地增加風險。這些新出現(xiàn)的遺傳發(fā)現(xiàn)將在一定程度上指導和推動開始揭示疾病生物學的機制研究。

3. 精神分裂癥患者大腦中與 3D 基因組相關的染色質結構域改變

在人類大腦中精神病學特征的遺傳位點仍然很大程度上未被探索。美國紐約州西奈山伊坎醫(yī)學院Panos Roussos和Schahram Akbarian及團隊從388名對照和351名確診為精神分裂癥或雙相障礙的成人個體前額皮質組織進行染色質免疫沉淀和深度測序(ChIP-seq)文庫構建^[3]。利用群體尺度的相關分析和細胞類型特異性染色體構象作圖，通過協(xié)調調控受局部染色體構象和核形態(tài)約束的順序排列的組蛋白峰來定義乙酰化和甲基化景觀。他們報道疾病相關改變影響神經元H3K27ac乙酰組(圖3)，但不影響H3K4me3甲基組。在全基因組范圍內，疾病會改變數(shù)百個千堿基至兆堿基級別的染色體結構域，與遺傳風險、細胞類型、發(fā)育功能、核形態(tài)和活躍與抑制性染色體環(huán)境有關。這些資源將為更深入地了解精神分裂癥中信號傳導特異性功能障礙與基因組之間的聯(lián)系提供幫助。

參考文獻

[1]Trubetskoy V, Pardi?as AF, Qi T, et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia [J]. Nature. 2022;10.1038/s41586-022-04434-5.(IF=49.962)

[2]Singh T, Poterba T, Curtis D, et al. Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia [J]. Nature. 2022;10.1038/s41586-022-04556-w. (IF=49.962)

[3]Girdhar K, Hoffman GE, Bendl J, et al. Chromatin domain alterations linked to 3D genome organization in a large cohort of schizophrenia and bipolar disorder brains[J]. Nat Neurosci. 2022;25(4):474-483. (IF=24.884)

云克隆不僅可以提供多種精神疾病動物模型，包括精神分裂癥、行為絕望抑郁、慢性應激抑郁、焦慮癥等，涵蓋常見精神疾病研究；還可提供精神疾病相關指標檢測產品及上述GRIN2A蛋白相關產品，可助力廣大科研工作者進行精神疾病相關研究。