腦腫瘤是最具破壞性的癌癥形式之一，而膠質(zhì)母細胞瘤 (GBM) 是該疾病最具侵襲性和致命性的形式。GBM特點是預后差、死亡率和復發(fā)率高。 盡管在手術、放療和化療方面取得了進步，但 GBM 的中位生存時間僅為 15-16 個月，5 年總生存率不到 5%。 因此，迫切需要開發(fā)新的有效治療策略來治療 GBM。近期，多篇文獻報道GBM研究新進展，可能為改善GBM臨床結局提供幫助。

1. M1-巨噬細胞胞外囊泡在GBM中的協(xié)同治療作用

中國科學院過程工程研究所生化工程國家重點實驗室 Wei Wei團隊報告M1 樣巨噬細胞衍生的細胞外囊泡 (M1EV)作為 GBM 治療藥物輸送系統(tǒng)的潛在價值^[1]。研究團隊將 M1 樣巨噬細胞與化療藥物巴諾蒽醌 (AQ4N, A) 一起孵育，然后釋放和分離內(nèi)核中攜帶 AQ4N 的 M1EV（A-M1EV）。隨后，這些載藥 EV 在其膜中用疏水性雙草酸酯（CPPO，C）和二氫卟吩 e6（Ce6，C）進行加工(CCA-M1EV)。在 GBM 腫瘤中積累后，CCA-M1EV 誘導 M2 到 M1 極化以進行腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)，導致 H₂O₂ 水平升高。此外，H₂O₂與CPPO反應產(chǎn)生化學能，該能量可用于Ce6活化，產(chǎn)生大量活性氧，實現(xiàn)化學激發(fā)光動力療法（CDT）。由于該反應消耗氧氣，腫瘤缺氧的惡化也導致無毒的 AQ4N 轉(zhuǎn)化為有毒的 AQ4 用于化療。因此，CCA-M1EV 在 GBM 中實現(xiàn)了協(xié)同免疫調(diào)節(jié)、CDT 和缺氧激活化療(圖1)，從而發(fā)揮有效的治療作用。CCA-M1EV 在細胞來源的異種移植物和患者來源的異種移植物模型中對 GBM 具有明顯療效，強調(diào)了M1EV 系統(tǒng)在支持難以治療GBM中的強大潛力。

2. 腦膜炎奈瑟菌 Opca 蛋白/MnO₂ 混合納米顆?？朔X屏障治療GBM

GBM治療的主要障礙是藥物通過血腦屏障(BBB)的有效性低。腦膜炎奈瑟菌通過一種名為 Opca 的外膜侵襲蛋白的引導，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特異性富集。武漢大學生物醫(yī)學高分子重點實驗室Xian-Zheng Zhang團隊通過將化療藥物甲氨蝶呤(MTX)裝入表面修飾腦膜炎奈瑟菌Opca蛋白的中空二氧化錳(MnO₂)納米顆粒中，證明仿生納米治療系統(tǒng) (MTX@MnO₂-Opca) 可以有效地克服 BBB^[2]。Opca 蛋白的存在使藥物能夠穿過 BBB 并滲透到腫瘤組織中。該納米治療系統(tǒng)在GBM內(nèi)蓄積后，催化腫瘤組織中多余的H₂O₂分解，從而產(chǎn)生O₂，緩解腫瘤缺氧，增強GBM對化療的敏感性(圖2)。這種仿生納米治療系統(tǒng)可能在GBM的治療中表現(xiàn)出巨大的潛力。

3. SOX2通過抑制TET2，解除5hmC和5mC DNA修飾，誘導GBM細胞干性和腫瘤增殖

DNA甲基化是一個可逆的過程，由10 - 11易位(TET)家族的酶(TET1, TET2, TET3)催化，將5-甲基胞嘧啶(5mC)轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)。在人類癌癥中廣泛報道了 5hmC 和 5mC 模式的改變，并且 5hmC 的缺失與預后不良相關。美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院神經(jīng)內(nèi)科John Laterra團隊表明，TET2 缺失與GBM干細胞(GSC)相關，并與 GBM 患者的不良生存率相關^[3]。他們進一步確定了抑制 TET2 表達、抑制 5hmC、增加 5mC 水平并誘導 GBM 細胞干性和腫瘤增殖潛力的 SOX2:miR-10b-5p:TET2 軸(圖3)。體內(nèi)遞送使 TET2 表達和 5hmC 水平正?；?miR-10b-5p 抑制劑可抑制腫瘤生長并延長攜帶預先建立的原位 GBM 異種移植物的動物的存活時間。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了 TET2 和 5hmC 損失在 SOX2 驅(qū)動的腫瘤發(fā)生中的重要性及其治療靶向的潛力。

4. 轉(zhuǎn)錄延伸機制增強GBM干細胞的免疫治療

GBM以GSC促進的治療耐藥性為特征。美國UPMC希爾曼癌癥中心Jeremy N. Rich團隊對患者來源的GSC、分化的膠質(zhì)母細胞瘤細胞(DGC)和神經(jīng)干細胞(NSC)進行基因表達和全基因組CRISPR/Cas9篩選，以確定GSC干細胞的主要調(diào)控因子^[4]。他們發(fā)現(xiàn)YY1 和轉(zhuǎn)錄 CDK9 復合物對于 GSC 在體外和體內(nèi)的存活和維持至關重要。YY1 與 CDK9 相互作用以調(diào)節(jié) GSC 中的轉(zhuǎn)錄延伸。 YY1-CDK9 復合物的遺傳或藥理學靶向引發(fā) RNA m6A 修飾依賴性干擾素反應，減少調(diào)節(jié)性 T 細胞浸潤，并增強免疫檢查點治療在GBM中的功效(圖4)。這些結果提示靶向YY1-CDK9 轉(zhuǎn)錄延伸復合物的藥物可抑制 GSC自我更新和增殖，并且可以與免疫療法相結合以協(xié)同治療 GBM 患者。

參考文獻

[1]Wang X, Ding H, Li Z, et al. Exploration and functionalization of M1-macrophage extracellular vesicles for effective accumulation in glioblastoma and strong synergistic therapeutic effects[J]. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):74.(IF=18.187)

[2]Dong CY, Huang QX, Cheng H, et al. Neisseria meningitidis Opca Protein/MnO2 Hybrid Nanoparticles for Overcoming the Blood-Brain Barrier to Treat Glioblastoma[J]. Adv Mater. 2022;34(12):e2109213.(IF=30.849)

[3]Lopez-Bertoni H, Johnson A, Rui Y, et al. Sox2 induces glioblastoma cell stemness and tumor propagation by repressing TET2 and deregulating 5hmC and 5mC DNA modifications[J]. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):37.(IF=18.187)

[4]Qiu Z, Zhao L, Shen JZ, et al. Transcription Elongation Machinery Is a Druggable Dependency and Potentiates Immunotherapy in Glioblastoma Stem Cells[J]. Cancer Discov. 2022;12(2):502-521. (IF=39.397)

云克隆不僅可提供多種腫瘤實驗動物模型，包括腫瘤移植動物模型、自發(fā)性腫瘤動物模型、誘發(fā)性腫瘤動物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥檢測指標及上述SOX2、YY1、CDK9相關產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行腫瘤相關研究。