研究者一直在尋找延長(zhǎng)壽命和提高生活質(zhì)量的方法。長(zhǎng)壽是一個(gè)復(fù)雜的現(xiàn)象，因?yàn)樵S多環(huán)境、行為、社會(huì)人口和飲食等因素影響著衰老和預(yù)期壽命的生理途徑。營(yíng)養(yǎng)攝入會(huì)對(duì)包括人類在內(nèi)的所有物種的總體發(fā)病率和死亡率產(chǎn)生影響。細(xì)胞活動(dòng)，例如新陳代謝、生長(zhǎng)和衰老的調(diào)節(jié)，受到營(yíng)養(yǎng)網(wǎng)絡(luò)和營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)通路的調(diào)節(jié)。多項(xiàng)研究已對(duì)包括卡路里限制、飲食限制和蛋白質(zhì)限制在內(nèi)的飲食干預(yù)措施進(jìn)行了探討，以了解它們對(duì)長(zhǎng)壽的影響或通過(guò)對(duì)代謝健康的影響來(lái)預(yù)防與年齡相關(guān)的疾病。

1. FGF21是蛋白質(zhì)限制所必需的，以延長(zhǎng)壽命和改善代謝健康

飲食蛋白質(zhì)限制越來(lái)越被認(rèn)為是改善代謝健康的一種獨(dú)特方法，人們對(duì)這種有益效果背后的機(jī)制越來(lái)越感興趣。最近的研究表明，激素 FGF21 介導(dǎo)了年輕小鼠蛋白質(zhì)限制的代謝作用。美國(guó)埃寧頓生物醫(yī)學(xué)研究中心Christopher D. Morrison團(tuán)隊(duì)證明蛋白質(zhì)限制可以延長(zhǎng)壽命，減少虛弱，降低體重和肥胖，改善身體機(jī)能，提高葡萄糖耐量，并改變野生型雄性小鼠血清、肝臟和脂肪組織中的各種代謝標(biāo)志物（圖1）^[1]。相反，缺乏 FGF21 的小鼠在生命早期未能表現(xiàn)出對(duì)蛋白質(zhì)限制的代謝反應(yīng)，并且在晚年表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的體重減輕、身體機(jī)能下降、虛弱增加和壽命縮短。這些數(shù)據(jù)表明，對(duì)衰老雄性小鼠的蛋白質(zhì)限制對(duì)壽命和代謝健康產(chǎn)生顯著的有益影響，并且代謝激素 FGF21 對(duì)于這種飲食干預(yù)的抗衰老作用至關(guān)重要。

2. 磷酸乙醇酸磷酸酶同源物作為甘油-3-磷酸磷酸酶來(lái)控制健康壽命

由營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和脂質(zhì)積累引起的代謝應(yīng)激是許多與年齡相關(guān)的疾病的根源，識(shí)別與卡路里限制有益效果相似的治療靶點(diǎn)具有臨床重要性。加拿大蒙特利爾糖尿病研究中心Marc Prentki團(tuán)隊(duì)使用秀麗隱桿線蟲(chóng)作為模型生物，研究了最近發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞代謝核心酶甘油-3-磷酸磷酸酶(G3PP)(基因名Pgp)的作用^[2]。他們在秀麗隱桿線蟲(chóng)中鑒定了三個(gè)Pgp同源物(pgph)，并在體內(nèi)證明它們的蛋白產(chǎn)物具有G3PP活性，這對(duì)甘油的合成至關(guān)重要。PGPH/G3PP調(diào)節(jié)對(duì)各種脅迫的適應(yīng)，特別是高滲透壓和糖毒性。G3PP活性增強(qiáng)可以減少脂肪的積累，促進(jìn)健康的衰老，起到類似于正常食物攝入的卡路里限制的作用（圖2）。因此，PGPH/G3PP可以被認(rèn)為是年齡相關(guān)代謝紊亂的靶點(diǎn)。

3. 熱量限制的晝夜節(jié)律調(diào)整延長(zhǎng)小鼠壽命

熱量限制可以延長(zhǎng)壽命，但其機(jī)制尚不清楚。在熱量限制條件下，小鼠會(huì)自我實(shí)施 2 小時(shí)喂食和 22 小時(shí)禁食的慢性循環(huán)，這引發(fā)了卡路里、禁食或晝夜節(jié)律之間是否存在因果關(guān)系的問(wèn)題。美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心小彼得·奧唐奈腦研究所神經(jīng)科學(xué)系JOSEPH S. TAKAHASHI團(tuán)隊(duì)的研究表明 30%熱量限制足以將壽命延長(zhǎng) 10%；然而，每日禁食間隔和晝夜節(jié)律調(diào)整共同作用可將雄性 C57BL/6J 小鼠的壽命延長(zhǎng) 35%^[3]。這些影響與體重?zé)o關(guān)。衰老誘導(dǎo)肝臟中與炎癥相關(guān)的基因表達(dá)普遍增加，并降低代謝途徑的基因編碼成分的表達(dá)。夜間熱量限制可以改善這些與衰老有關(guān)的變化（圖3）。因此，熱量限制的晝夜節(jié)律干預(yù)可以促進(jìn)長(zhǎng)壽，并為進(jìn)一步探索衰老機(jī)制提供幫助。

參考文獻(xiàn)

[1]Hill CM, Albarado DC, Coco LG, et al. FGF21 is required for protein restriction to extend lifespan and improve metabolic health in male mice[J]. Nat Commun. 2022;13(1):1897. (IF=14.919)

[2]Possik E, Schmitt C, Al-Mass A, et al. Phosphoglycolate phosphatase homologs act as glycerol-3-phosphate phosphatase to control stress and healthspan in C. elegans[J]. Nat Commun. 2022;13(1):177. (IF=14.919)

[3]Acosta-Rodríguez V, Rijo-Ferreira F, Izumo M, et al. Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice [J]. Science. 2022; doi:10.1126/science.abk0297.(IF=47.728)

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