心血管疾病（CVD），包括動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、心房顫動和心肌纖維化，在世界范圍內(nèi)有著較高的發(fā)病率和死亡率。許多危險因素是眾所周知的，例如吸煙、不良飲食習慣、肥胖、糖尿病和高膽固醇，但這些并不能解釋所有心血管疾病的發(fā)病率。越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物組及其代謝物在 CVD 的發(fā)生和進展中起關鍵作用。近期，多篇文獻報道腸道微生物與CVD的相關性研究，可能為CVD預防和治療提供幫助。

1. 飲食、腸道微生物群與心臟代謝之間的相互作用

腸道產(chǎn)生的三甲胺 N-氧化物 (TMAO) 被認為是紅肉攝入與心臟代謝健康不良之間的可能聯(lián)系。哈佛大學公共衛(wèi)生學院營養(yǎng)學系Qi Sun團隊研究了腸道微生物群是否可以改變飲食前體與TMAO濃度和心臟代謝風險標志物的關聯(lián)^[1]。多變量分類相關性分析發(fā)現(xiàn)，10種細菌的豐度與血漿TMAO濃度顯著相關；紅肉和膽堿習慣攝入量較高與較高的TMAO濃度顯著相關(圖1)。進一步分析顯示，腸道菌種Alistipes shahii 顯著增強了紅肉攝入量與 HbA1c 水平之間的正相關性(圖2)。這一研究表明腸道微生物可以改變紅肉/膽堿的習慣性攝入與血漿 TMAO 濃度之間的關聯(lián)，特定微生物物種也可能參與紅肉攝入相關的心臟代謝。這些結(jié)果有助于確定功能性腸道微生物組對飲食干預的反應，可能促進個性化預防心臟代謝疾病策略的發(fā)展。

2. 丙酸鹽通過免疫依賴性調(diào)節(jié)腸道膽固醇代謝來減輕動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化性心血管疾病在全球有著較高的死亡率和發(fā)病率，而低密度脂蛋白 (LDL) 的增加在動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展中起關鍵作用。柏林夏洛特醫(yī)科大學心臟科Arash Haghikia團隊研究了腸道微生物群衍生代謝物丙酸 (PA) 對腸道膽固醇代謝的影響^[2]。在喂食高脂肪飲食 (HFD) 的載脂蛋白 E^-/- (Apoe^-/-) 小鼠中，PA 減少了腸道膽固醇吸收和主動脈粥樣硬化病變區(qū)域，增加了腸道微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性 T 細胞數(shù)量和白細胞介素 (IL)-10 水平，進而抑制了主要腸道膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白Npc1l1的表達(圖3)。阻斷 IL-10 受體信號減弱了 PA 相關的總膽固醇和 LDL 膽固醇降低，并增加了動脈粥樣硬化病變的嚴重程度。此外，他們進行了一項人體研究?？诜?/span>PA可顯著降低 LDL、總和非高密度脂蛋白膽固醇水平。該研究結(jié)果將腸道微生物群衍生的代謝物 PA 與腸道 Npc1l1 表達和膽固醇穩(wěn)態(tài)聯(lián)系起來，強調(diào)了腸道微生物系統(tǒng)是控制血脂異常的潛在治療靶點，這可能為預防心血管疾病引入新途徑。

3. 微生物gbu基因簇將微生物區(qū)左旋肉堿分解代謝與食用紅肉相關的心血管疾病風險聯(lián)系起來

在雜食動物中觀察到的心血管疾病風險升高被認為與腸道微生物群依賴性地從左旋肉堿（一種紅肉中豐富的營養(yǎng)素）生成TMAO有關。腸道微生物將左旋肉堿轉(zhuǎn)化為三甲胺 (TMA)，即 TMAO 的前體，通過中間體 γ-丁甜菜堿 (γBB) 發(fā)生。美國克利夫蘭診所勒納研究所心血管與代謝科學部Stanley L. Hazen團隊的研究表明血漿 γBB 水平與 CVD 事件風險密切相關^[3]。對人類糞便樣本的培養(yǎng)和無菌小鼠中進行的微生物移植研究表明，一種可以將γBB代謝為TMA的人體腸道微生物——Emergencia timonensis的引入足以完成肉堿-γBB-TMA轉(zhuǎn)化，提高TMAO水平，增加受者動脈損傷后血栓形成的可能性(圖4)。通過對E. timonensis的RNA測序分析，鑒定出一個由6個基因組成的基因簇，并將其命名為gbu基因簇，該基因簇在γBB作用下表達上調(diào)。通過組合克隆和功能研究，鑒定出4個基因(gbuA, gbuB, gbuB和gbuE)，它們在大腸桿菌中共同表達時，足以再現(xiàn)γBB向TMA的轉(zhuǎn)化。最后，對臨床隨機飲食、干預研究的樣本的再分析表明，糞便中gbuA的豐度與血漿中TMAO和富含紅肉飲食相關。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一個微生物基因簇，它對宿主膳食中肉堿→γBB→TMA→TMAO的轉(zhuǎn)化至關重要，并有助于心血管疾病的風險。

參考文獻

[1]Li J, Li Y, Ivey KL, et al. Interplay between diet and gut microbiome, and circulating concentrations of trimethylamine N-oxide: findings from a longitudinal cohort of US men [J]. Gut. 2022,71(4):724-733. (IF=23.059)

[2]Haghikia A, Zimmermann F, Schumann P, et al. Propionate attenuates atherosclerosis by immune-dependent regulation of intestinal cholesterol metabolism [J]. Eur Heart J. 2022,43(6):518-533. (IF=29.983)

[3]Buffa JA, Romano KA, Copeland MF, et al. The microbial gbu gene cluster links cardiovascular disease risk associated with red meat consumption to microbiota L-carnitine catabolism [J]. Nat Microbiol. 2022,7(1):73-86. (IF=17.745)

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