中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一。盡管創(chuàng)傷的原因多種多樣，但共同的最終結(jié)果是受影響區(qū)域的大量神經(jīng)元損傷或損失，從而導(dǎo)致患者常見(jiàn)的認(rèn)知、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能和人格變化。迄今為止，采用“以神經(jīng)為中心”方法的藥物治療未能為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷帶來(lái)顯著的臨床益處。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道腦損傷潛在治療方法，可能有助于改善腦損傷患者預(yù)后。

1. IL-2 的星形膠質(zhì)細(xì)胞靶向基因遞送可特異性增加腦內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量并防止病理性神經(jīng)炎癥

IL-2 是一種高潛能的免疫調(diào)節(jié)生物制劑，基于其支持調(diào)節(jié)性 T (Treg)細(xì)胞存活和增殖的能力。在損傷驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)炎癥中，如中風(fēng)或創(chuàng)傷性腦損傷，Treg細(xì)胞減少也會(huì)導(dǎo)致大量的外周炎癥，并帶來(lái)更嚴(yán)重的病理后果。比利時(shí)VIB-KU 魯汶腦與疾病研究中心Adrian Liston團(tuán)隊(duì)確定腦IL-2水平是大腦常駐Treg細(xì)胞的限制因素^[1]。他們開(kāi)發(fā)了一種靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞的基因傳遞方法，通過(guò)小分子開(kāi)關(guān)進(jìn)行時(shí)間控制，并增強(qiáng)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)量，從而在空間上直接傳遞到炎癥部位。腦特異性IL-2傳遞小鼠在創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)和多發(fā)性硬化癥模型中得到保護(hù)(圖1)，而不影響外周免疫系統(tǒng)。這些結(jié)果驗(yàn)證了腦特異性IL-2基因傳遞是對(duì)神經(jīng)炎癥的有效保護(hù)，并為向神經(jīng)炎癥患者傳遞多種生物制劑提供了一個(gè)通用平臺(tái)。

                                                                                                  圖1. IL-2基因的傳遞可有效地防止創(chuàng)傷性腦損傷時(shí)的神經(jīng)損傷

2. MicroRNA-15a/16-1基因缺陷可抵抗血管性認(rèn)知障礙和癡呆的神經(jīng)病理?yè)p傷和認(rèn)知功能障礙

慢性腦灌注不足導(dǎo)致的腦損傷有助于血管性認(rèn)知障礙和癡呆 (VCID) 的進(jìn)展。美國(guó)匹茲堡醫(yī)療保健系統(tǒng)退伍軍人事務(wù)部Ke-Jie Yin團(tuán)隊(duì)試圖確定 miR-15a/16-1 在 VCID 中的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，miR-15a/16-1敲除(KO)小鼠在VCID后表現(xiàn)出更少的認(rèn)知和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)缺陷。VCID小鼠中miR-15a/16-1的遺傳缺陷也可減輕髓鞘變性、軸突損傷和神經(jīng)元損失。在機(jī)制上，miR-15a/16-1結(jié)合到AKT3和IL-10RA的3 ' -UTR?；蛉笔iR-15a/16-1增加了VCID腦內(nèi)AKT3和IL-10RA的表達(dá)，鼻內(nèi)傳遞AKT3和IL-10RA sirna負(fù)載納米顆粒部分降低了VCID后miR-15a/16-1 KO小鼠的腦保護(hù)和認(rèn)知恢復(fù)(圖2)。miR-15a/16-1-IL/10RA/AKT3軸在VCID后血管腦損傷和認(rèn)知能力下降的調(diào)節(jié)中起著重要作用。靶向miR-15a/16-1是一種治療VCID的新方法。

                                                                            圖2. 大腦AKT3和IL-10RA的下調(diào)部分地破壞了VCID后miR-15a/16-1 KO小鼠的長(zhǎng)期神經(jīng)行為改善

3. 硒介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的成人神經(jīng)發(fā)生并逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)損傷和衰老引起的學(xué)習(xí)缺陷

成人海馬神經(jīng)發(fā)生是一個(gè)進(jìn)化上保守的過(guò)程，它為大腦提供了一種特殊類(lèi)型的結(jié)構(gòu)可塑性，支持有效的學(xué)習(xí)和記憶。運(yùn)動(dòng)對(duì)全身的廣泛影響使得血液中釋放的因子可能作為促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生作用的系統(tǒng)介質(zhì)。澳大利亞昆士蘭大學(xué)昆士蘭大腦研究所Tara L. Walker團(tuán)隊(duì)試圖確定運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)成人海馬神經(jīng)發(fā)生的系統(tǒng)機(jī)制^[3]。他們提出，成人海馬神經(jīng)發(fā)生是由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的抗氧化硒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白硒蛋白P (SEPP1)的全身釋放介導(dǎo)的。通過(guò)敲除小鼠模型，他們證實(shí)SEPP1及其受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白8 (LRP8)是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的成人海馬神經(jīng)發(fā)生增加所必需的。體內(nèi)注射硒可促進(jìn)海馬神經(jīng)前體細(xì)胞(NPC)增殖和成人神經(jīng)發(fā)生(圖3)。通過(guò)膳食補(bǔ)充硒來(lái)模擬運(yùn)動(dòng)的效果，恢復(fù)了神經(jīng)發(fā)生，并逆轉(zhuǎn)了與衰老和海馬損傷相關(guān)的認(rèn)知衰退，這表明了潛在的治療相關(guān)性。

                                                                                      圖3. 硒介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的成人神經(jīng)發(fā)生并逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)損傷和衰老引起的學(xué)習(xí)缺陷

參考文獻(xiàn)

[1]Yshii L, Pasciuto E, Bielefeld P, et al. Astrocyte-targeted gene delivery of interleukin 2 specifically increases brain-resident regulatory T cell numbers and protects against pathological neuroinflammation [J]. Nat Immunol. 2022, 10.1038/s41590-022-01208-z. (IF=25.606)

[2]Zhou C, Sun P, Xu Y, et al. Genetic Deficiency of MicroRNA-15a/16-1 Confers Resistance to Neuropathological Damage and Cognitive Dysfunction in Experimental Vascular Cognitive Impairment and Dementia [J]. Adv Sci (Weinh). 2022, e2104986. (IF=16.806)

[3]Leiter O, Zhuo Z, Rust R, et al. Selenium mediates exercise-induced adult neurogenesis and reverses learning deficits induced by hippocampal injury and aging [J]. Cell Metab. 2022, 34(3):408-423.e8. (IF=27.287)

云克隆不僅可提供缺氧缺血性腦損傷和閉合性機(jī)械腦損傷動(dòng)物模型，還具有各類(lèi)常用腦損傷檢測(cè)指標(biāo)以及上述IL-2、AKT3、IL-10RA、SEPP1、LRP8蛋白相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行腦損傷治療相關(guān)研究。