2022年5月23日，北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室汪貽廣研究員、張強教授團隊在納米領(lǐng)域頂級期刊《Nature Nanotechnology》（IF=39.213）在線發(fā)表了最新研究成果“A pyroptosis nanotuner for cancer therapy”。

細胞焦亡（Pyroptosis）是一種新近發(fā)現(xiàn)的細胞程序性壞死模式，在病原體感染、動脈粥樣硬化、器官衰竭和腫瘤治療等多種病生理過程中都具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，很多化療藥物和無機納米顆粒可以誘導不可控的細胞焦亡，導致嚴重的毒副作用和生物安全隱患。因此，迫切需要發(fā)展可控的且能特異性誘導腫瘤細胞焦亡的納米藥物用于癌癥治療。鑒于此，汪貽廣研究團隊基于課題組發(fā)展的pH超敏感（ultra-pH-sensitive, UPS）納米技術(shù)平臺，在國際上率先建立了一系列不同pH轉(zhuǎn)變點（pHt 5.0–7.0）的納米藥物（ANPS），能夠?qū)毎麅?nèi)早期內(nèi)吞體-晚期內(nèi)吞體-溶酶體通路進行多達10個階段的劃分，每個階段pH差異僅0.2個單位。通過ANPS納米技術(shù)，該團隊成功地將納米藥物（活性氧）精準靶向遞送至特定階段的內(nèi)吞細胞器，并揭示內(nèi)吞體成熟過程對ROS應激所誘導的信號通路及細胞殺傷效應的影響。

其團隊在國際上首次發(fā)現(xiàn)了細胞內(nèi)吞成熟過程能夠時空操控納米藥物誘導的細胞死亡信號通路及細胞殺傷效應，并系統(tǒng)闡明了早期內(nèi)吞體靶向的活性氧通過特異性激活內(nèi)吞體膜上的磷脂酶C信號通路和下游的Caspase3/GSDME信號通路，觸發(fā)高效的腫瘤細胞焦亡；而靶向遞送至晚期內(nèi)吞體和溶酶體階段的活性氧則通過經(jīng)典的溶酶體膜滲透性增加，引起低效率的細胞凋亡模式。該項研究為基于細胞焦亡納米藥物的合理設計和內(nèi)吞體信號通路的精準靶向遞送策略奠定基礎(chǔ)。